اكتشاف جديد يسلط الضوء على أزمة الطاقة لدى الأطفال الذين يعانون من نقص Tango2

اكتشاف جديد يسلط الضوء على أزمة الطاقة لدى الأطفال الذين يعانون من نقص Tango2

توصل الباحثون الذين يدرسون بروتينًا مرتبطًا بمرض نادر وخطير إلى اكتشاف يسلط الضوء على كيفية تلبية الخلايا لاحتياجاتها من الطاقة خلال أزمة التمثيل الغذائي الحادة. يمكن أن تؤدي النتائج إلى علاجات جديدة للمرض وفتح فرص بحثية جديدة لأمراض أخرى تنطوي على ضعف استقلاب الدهون.

عندما حدد العلماء في مركز تنظيم الجينوم (CRG) في برشلونة لأول مرة حفنة من الجينات المشفرة للبروتين في عام 2006، لم يكن لديهم أي فكرة أن واحدة منها، Tango2، سترتبط في النهاية باضطراب يهدد حياة الأطفال. في عام 2016، اكتشف الباحثون أن الطفرات في Tango2 تسبب مرضًا نادرًا يُعرف الآن رسميًا باسم اضطراب نقص Tango2 (TDD).

هناك ما يقرب من 110 مرضى معروفين يعانون من اضطراب TDD في جميع أنحاء العالم، على الرغم من وجود ما يقدر بنحو ستة إلى تسعة آلاف مريض غير مشخصين بشكل عام.

عندما يزيد الجسم من احتياجاته من الطاقة، تستنزف الخلايا عادةً مخزونها من الكربوهيدرات وتستخدم الدهون لإنتاج الطاقة بدلاً من ذلك. وهذا مهم بشكل خاص للقلب، الذي يستمد ما بين 60 إلى 90٪ من احتياجاته من الطاقة من استهلاك الدهون في الميتوكوندريا في الخلايا.

يواجه الأطفال الذين يعانون من نقص Tango2 صعوبة في تلبية احتياجات الجسم من الطاقة، مما يؤدي إلى أزمات استقلابية تهدد الحياة. تتميز هذه النوبات بانخفاض مفاجئ في نسبة السكر في الدم، وانهيار العضلات (انحلال الربيدات)، وربما عدم انتظام ضربات القلب المميتة (عدم انتظام ضربات القلب). غالبًا ما تنجم الأزمات عن الإجهاد البدني، مثل: ارتفاع في درجة الحرارة أو الالتهابات الفيروسية أو تفويت وجبة.

على الرغم من أن ندرة مرض TDD تعني أن معظم الأطباء لن يروا الحالة بشكل مباشر أبدًا، إلا أن العواقب يمكن أن تكون مدمرة، وتعتمد العديد من العائلات على تدخلات عالية الجودة مثل أجهزة حقن الجلوكوز في الوريد في المستشفيات.

يقول فيفيك مالهوترا، المؤلف الرئيسي للدراسة، الذي اكتشف عائلة جينات التانغو لأول مرة قبل عقدين من الزمن: "في بعض الأحيان، لا تكتشف العائلات نقص Tango2 إلا بعد حادثة دراماتيكية". "في لحظة واحدة يبدو كل شيء طبيعيًا. ثم، في ظل حالة انخفاض الطاقة، لا تستطيع عضلات وقلوب هؤلاء الأطفال المواكبة."

على مدى العقد الماضي، كان فريق مالهوترا يدرس ما يفعله Tango2 على المستوى الجزيئي ولماذا يؤدي تعطيله إلى ظهور أعراض تهدد الحياة. وقد أظهروا مؤخرًا أن البروتين موجود في الميتوكوندريا، مما يشير إلى أنه يلعب دورًا مهمًا في إنتاج الطاقة. ووجدوا أيضًا أن الخلايا التي تعاني من نقص Tango2 تتراكم المزيد من قطرات الدهون وتنتج أنواعًا زائدة من الأكسجين التفاعلي، مما يؤدي إلى تلف الدهون أو عدم استخدامها.

وفي أحدث دراسة نشرت اليوم فيمجلة بيولوجيا الخليةأظهر الباحثون أن Tango2 يرتبط مباشرة بجزيء دهني مهم يسمى acyl-CoA وينقله إلى الخلايا مثل المكوك. توصل مؤلفو الدراسة إلى النتائج من خلال وضع علامة على Tango2 بعلامات متوهجة لتتبع تحركاتهم في الخلايا الحية.

يلقي هذا الاكتشاف ضوءًا جديدًا على سبب حدوث حالات الطوارئ الأيضية لدى الأطفال المصابين بـ TDD. "يلتقط Tango2 الدهون ويحضرها للاحتراق.

أحد العلاجات القليلة المتوفرة لهذه الحالة هو إعطاء المرضى جرعات عالية من فيتامين ب5، وهو عنصر غذائي أساسي معروف بإنتاج الإنزيم المساعد أ.

ما زلنا لا نعرف لماذا يساعد فيتامين B5 بعض المرضى على تجنب الأزمات الأيضية، لكنه قد يتسبب في مسارات الطاقة المتبقية التي يدعمها Tango2 عادة. "

الدكتور أوغستين لوجان، المؤلف الأول للدراسة

على الرغم من أن نقص Tango2 نادر، إلا أن علم كيفية تحويل الخلايا للدهون إلى الأنسجة المتعطشة للوقود قد يكون أكثر عمومية. يقول الدكتور مالهوترا: "قد يساعدنا ذلك على فهم أمراض القلب أو العضلات لدى عامة السكان". "يعاني ملايين الأشخاص من مشاكل في القلب أو استقلاب غير طبيعي للدهون، والكيمياء الأساسية لا تختلف كثيرًا. يمكن أن تساعدنا بيولوجيا الأمراض النادرة في فهم صحة الإنسان بشكل عام."

يأمل مؤلفو الدراسة الآن أن يحددوا بالضبط كيفية تعاقد Tango2 مع أسيل CoA وما إذا كان ينقل هذه الدهون إلى إنزيمات معينة داخل الميتوكوندريا. وسوف يقومون أيضًا بفحص ما إذا كان Tango2 يتحرك بين أجزاء مختلفة من الخلية أثناء أوقات التوتر.

من الناحية العملية، يمكن للنتائج الجديدة أن تساعد في نهاية المطاف في علاج العلاجات أو على الأقل مساعدة الأطباء على التعرف على علامات الإنذار المبكر لنقص Tango2. يقول الدكتور أومبريتا فوريستي، المؤلف المشارك للدراسة والعالم في CRG: "كلما قمنا بتوضيح الأساس الجزيئي، زادت فرصنا في تطوير علاجات مستهدفة". "ونأمل، من خلال فهم أفضل، أن نتمكن من إعطاء العائلات أكثر من مجرد تدابير طارئة قبل هذا المرض."

وكانت نتائج الدراسة ممكنة بفضل التعاون الدولي بين العلماء والأطباء وجمعيات المرضى مثل مؤسسة Tango2 للأبحاث، والتي مكنت من الحصول على بيانات التحليل من العينات البيولوجية المأخوذة من المرضى المصابين بالمرض.

بالنسبة لآباء الأطفال المتأثرين، فإن كل خطوة إلى الأمام تعتبر مشجعة. يقول مايك موريس، والد طفل مصاب باضطراب TDD والمؤسس المشارك لمؤسسة Tango2 للأبحاث: "كل اكتشاف جديد ورؤية ثاقبة تقربنا من المكان الذي نريد أن نكون فيه في النهاية".

تضيف كاشا موريس، المؤسس المشارك لمؤسسة Tango2 للأبحاث: "نحن ممتنون للعلماء في جميع أنحاء العالم لأنهم يعملون على حل هذا اللغز والتأثير بشكل إيجابي على المرضى والعائلات الذين يعانون من TDD".

"على مدى العقد الماضي، غيرت الأبحاث الأساسية المبنية على المختبرات هذا السرد وتوفر الأمل حيث لم يكن موجودًا من قبل. وتوضح هذه الرحلة التأثير العميق لمحاربة المبادئ الأولى في علوم الحياة، فضلاً عن التعاون المهم بين الباحثين والأطباء والأسر في مكافحة الأمراض البشرية" استنتاجات الدكتور مالهوترا.

مصادر: