Ново откритие хвърля светлина върху енергийната криза при деца с дефицит на Tango2

Ново откритие хвърля светлина върху енергийната криза при деца с дефицит на Tango2

Изследователи, изучаващи протеин, свързан с рядко, сериозно заболяване, направиха откритие, което хвърля светлина върху това как клетките задоволяват енергийните си нужди по време на тежка метаболитна криза. Резултатите могат да доведат до нови лечения за болестта и да открият нови възможности за изследване на други заболявания, включващи нарушен липиден метаболизъм.

Когато през 2006 г. учени от Центъра за регулиране на генома (CRG) в Барселона за първи път идентифицираха шепа гени, кодиращи протеини, те нямаха представа, че един от тях, Tango2, в крайна сметка ще бъде свързан с животозастрашаващо заболяване при децата. През 2016 г. изследователите откриха, че мутациите в Tango2 причиняват рядко заболяване, официално признато като разстройство с дефицит на Tango2 (TDD).

Има приблизително 110 известни пациенти с TDD по целия свят, въпреки че общо има около шест до девет хиляди недиагностицирани пациенти.

Когато тялото увеличи енергийните си нужди, клетките обикновено изчерпват запасите си от въглехидрати и вместо това използват липиди, за да произвеждат енергия. Това е особено важно за сърцето, което получава между 60 и 90% от енергийните си нужди от консумацията на липиди в митохондриите на клетките.

Децата с дефицит на Tango2 срещат трудности при посрещането на енергийните нужди на тялото, което води до животозастрашаващи метаболитни кризи. Тези епизоди се характеризират с внезапни спадове на кръвната захар, мускулен разпад (рабдомиолиза) и потенциално фатални нарушения на сърдечния ритъм (сърдечни аритмии). Кризите често се предизвикват от физически стрес, като: Напр. high fever, viral infections or missing a meal.

Въпреки че рядкостта на TDD означава, че повечето лекари никога няма да видят случай от първа ръка, последствията могат да бъдат опустошителни и много семейства разчитат на висококачествени интервенции като глюкоза IV в болниците.

„Семействата понякога откриват дефицит на Tango2 едва след драматичен инцидент“, казва Вивек Малхотра, старши автор на изследването, който за първи път открива фамилията гени Tango преди две десетилетия. „В един момент всичко изглежда нормално. След това, в ситуация с ниска енергия, мускулите и сърцата на тези деца не издържат.“

През последното десетилетие екипът на Малхотра изучава какво прави Tango2 на молекулярно ниво и защо разрушаването му причинява животозастрашаващи симптоми. Те наскоро показаха, че протеинът се намира в митохондриите, което предполага, че той играе важна роля в производството на енергия. Те също така установиха, че клетките с дефицит на Tango2 натрупват повече мастни капчици и произвеждат излишни реактивни кислородни видове, което води до повредени или неизползваеми липиди.

В последното проучване, публикувано днес вВестник по клетъчна биологияИзследователите показват, че Tango2 се свързва директно с важна мастна молекула, наречена ацил-КоА, и я транспортира в клетките като совалка. Авторите на изследването направиха констатациите, като маркираха Tango2 със светещи маркери, за да проследят движенията им в живите клетки.

Откритието хвърля нова светлина върху това защо метаболитните спешни случаи възникват при деца с TDD. „Tango2 грабва мазнини и ги докладва за изгаряне.

Едно от малкото съществуващи лечения за състоянието е да се дадат на пациентите високи дози витамин B5, основно хранително вещество, за което е известно, че произвежда коензим А.

Все още не знаем защо витамин B5 помага на някои пациенти да избегнат метаболитни кризи, но може да причини пътищата на остатъчната енергия, които Tango2 обикновено поддържа. “

Д-р Агустин Лухан, първи автор на изследването

Въпреки че дефицитът на Tango2 е рядък, науката за това как клетките пренасочват мазнините към гладни за гориво тъкани може да е по-обща. „Това може да ни помогне да разберем сърдечните или мускулните заболявания в общата популация“, казва д-р Малхотра. „Милиони хора се борят със сърдечни проблеми или необичаен липиден метаболизъм и основната химия не е толкова различна. Биологията на редките болести може да ни помогне да разберем човешкото здраве като цяло.“

Авторите на изследването сега се надяват да определят точно как Tango2 се свива с ацил-КоА и дали предава тези мазнини на специфични ензими в митохондриите. Те също така ще проучат дали Tango2 се движи между различни части на клетката по време на стрес.

От практическа гледна точка новите открития биха могли в крайна сметка да информират лечението или поне да помогнат на лекарите да разпознаят ранните предупредителни признаци на дефицит на Tango2. „Колкото повече изясняваме молекулярната основа, толкова по-добри са шансовете ни за разработване на таргетни терапии“, казва д-р Омбрета Форести, съавтор на изследването и учен в CRG. „И да се надяваме, че с по-добро разбиране можем да дадем на семействата повече от просто спешни мерки преди тази болест.“

Резултатите от изследването са възможни благодарение на международното сътрудничество между учени, лекари и асоциации на пациенти като Tango2 Research Foundation, което позволи данни за анализ, получени от биологични проби, взети от пациенти с болестта.

За родителите на засегнати деца всяка стъпка напред е обнадеждаваща. „Всяко ново откритие и прозрение ни доближава до мястото, където в крайна сметка искаме да бъдем“, казва Майк Морис, родител на дете с TDD и съосновател на Tango2 Research Foundation.

„Ние сме благодарни на учените по целия свят, докато работят, за да сглобят този пъзел и да повлияят положително на пациентите и семействата, живеещи с TDD“, добавя Каша Морис, съосновател на Tango2 Research Foundation.

„През последното десетилетие фундаментални, лабораторни изследвания промениха този разказ и предлагат надежда там, където някога не е съществувала. Това пътуване демонстрира дълбокото въздействие на борбата с първите принципи в науките за живота, както и важното сътрудничество между изследователи, лекари и семейства в борбата с човешките патологии“ Заключения д-р Малхотра.

източници: