Nový objev vrhá světlo na energetickou krizi u dětí s nedostatkem Tango2

Nový objev vrhá světlo na energetickou krizi u dětí s nedostatkem Tango2

Vědci studující protein spojený se vzácným vážným onemocněním učinili objev, který vrhá světlo na to, jak buňky uspokojují své energetické potřeby během těžké metabolické krize. Výsledky by mohly vést k novým způsobům léčby onemocnění a otevřít nové možnosti výzkumu pro další onemocnění zahrnující narušený metabolismus lipidů.

Když vědci z Centra pro regulaci genomu (CRG) v Barceloně v roce 2006 poprvé identifikovali hrstku genů kódujících proteiny, netušili, že jeden z nich, Tango2, bude nakonec spojen s život ohrožující poruchou u dětí. V roce 2016 vědci zjistili, že mutace v Tango2 způsobují vzácné onemocnění, které je nyní oficiálně uznáváno jako porucha nedostatku Tango2 (TDD).

Na celém světě je známo přibližně 110 pacientů s TDD, i když se odhaduje, že celkově je nediagnostikovaných šest až devět tisíc pacientů.

Když tělo zvýší své energetické potřeby, buňky normálně vyčerpají své zásoby sacharidů a místo toho použijí lipidy k výrobě energie. To je zvláště důležité pro srdce, které získává 60 až 90 % svých energetických potřeb ze spotřeby lipidů v mitochondriích buněk.

Děti s nedostatkem Tango2 mají potíže s uspokojením energetických požadavků těla, což vede k život ohrožujícím metabolickým krizím. Tyto epizody jsou charakterizovány náhlými poklesy hladiny cukru v krvi, rozpadem svalů (rabdomyolýza) a potenciálně fatálními abnormálními srdečními rytmy (srdeční arytmie). Krize jsou často vyvolány fyzickým stresem, jako např. vysoká horečka, virové infekce nebo vynechání jídla.

Ačkoli vzácnost TDD znamená, že většina lékařů nikdy neuvidí případ z první ruky, následky mohou být zničující a mnoho rodin se spoléhá na vysoce kvalitní intervence, jako jsou infuze glukózy v nemocnicích.

"Rodiny někdy zjistí nedostatek Tango2 až po dramatickém incidentu," říká Vivek Malhotra, hlavní autor studie, který poprvé objevil rodinu genů Tango před dvěma desetiletími. "V jednom okamžiku se vše zdá být normální. Pak v nízkoenergetické situaci svaly a srdce těchto dětí nestačí."

Poslední dekádu Malhotrův tým studoval, co dělá Tango2 na molekulární úrovni a proč jeho narušení způsobuje život ohrožující příznaky. Nedávno ukázali, že protein se nachází v mitochondriích, což naznačuje, že hraje důležitou roli při výrobě energie. Zjistili také, že buňky s nedostatkem Tango2 hromadí více tukových kapiček a produkují přebytečné reaktivní formy kyslíku, což vede k poškozeným nebo nepoužitelným lipidům.

V nejnovější studii zveřejněné dnes vJournal of Cell BiologyVědci ukazují, že Tango2 se váže přímo na důležitou molekulu tuku zvanou acyl-CoA a transportuje ji do buněk jako raketoplán. Autoři studie učinili zjištění tak, že Tango2 označili svítícími značkami, aby sledovali jejich pohyby v živých buňkách.

Tento objev vrhá nové světlo na to, proč se u dětí s TDD objevují metabolické mimořádné události. „Tango2 zachycuje tuky a hlásí je ke spalování.

Jedním z mála existujících způsobů léčby tohoto stavu je podávání vysokých dávek vitaminu B5, základní živiny, o které je známo, že produkuje koenzym A.

Stále nevíme, proč vitamín B5 pomáhá některým pacientům vyhnout se metabolickým krizím, ale může způsobit zbytkové energetické dráhy, které Tango2 normálně podporuje. “

Dr. Agustin Lujan, první autor studie

Ačkoli nedostatek Tango2 je vzácný, věda o tom, jak buňky přeměňují tuk na tkáně náročné na palivo, může být obecnější. "Mohlo by nám to pomoci porozumět srdečním nebo svalovým onemocněním v běžné populaci," říká Dr. Malhotra. "Miliony lidí bojují se srdečními problémy nebo abnormálním metabolismem lipidů a základní chemie se příliš neliší. Biologie vzácných onemocnění nám může pomoci porozumět lidskému zdraví obecně."

Autoři studie nyní doufají, že přesně určí, jak se Tango2 stahuje s acyl-CoA a zda tyto tuky předává specifickým enzymům v mitochondriích. Budou také zkoumat, zda se Tango2 během stresu pohybuje mezi různými částmi buňky.

Z praktického hlediska by nová zjištění mohla v konečném důsledku informovat o léčbě nebo alespoň pomoci lékařům rozpoznat včasné varovné příznaky nedostatku Tango2. "Čím více objasníme molekulární základ, tím větší jsou naše šance na vývoj cílených terapií," říká Dr. Ombretta Foresti, spoluautorka studie a vědecká pracovnice CRG. "A doufejme, že s lepším porozuměním můžeme rodinám poskytnout více než jen nouzová opatření před touto nemocí."

Výsledky studie byly možné díky mezinárodní spolupráci mezi vědci, lékaři a pacientskými sdruženími, jako je Tango2 Research Foundation, která umožnila analýzu dat získaných z biologických vzorků odebraných pacientům s touto nemocí.

Pro rodiče postižených dětí je každý krok vpřed povzbuzující. „Každý nový objev a vhled nás přibližuje tomu, kde nakonec chceme být,“ říká Mike Morris, rodič dítěte s TDD a spoluzakladatel Tango2 Research Foundation.

„Jsme vděční vědcům z celého světa, kteří pracují na poskládání této skládačky a pozitivně ovlivňují pacienty a rodiny žijící s TDD,“ dodává Kasha Morris, spoluzakladatelka Tango2 Research Foundation.

"Během posledního desetiletí základní, laboratorní výzkum změnil tento příběh a nabízí naději tam, kde žádná dříve neexistovala. Tato cesta demonstruje hluboký dopad boje s prvními principy ve vědách o živé přírodě, stejně jako důležitou spolupráci mezi výzkumníky, lékaři a rodinami v boji proti lidským patologiím" Závěry Dr. Malhotra.

Zdroje: