Ny opdagelse kaster lys over energikrise hos børn med Tango2-mangel

Ny opdagelse kaster lys over energikrise hos børn med Tango2-mangel

Forskere, der studerer et protein forbundet med en sjælden, alvorlig sygdom, har gjort en opdagelse, der kaster lys over, hvordan celler opfylder deres energibehov under en alvorlig metabolisk krise. Resultaterne kan føre til nye behandlinger af sygdommen og åbne nye forskningsmuligheder for andre sygdomme, der involverer nedsat lipidmetabolisme.

Da forskere ved Center for Genome Regulation (CRG) i Barcelona første gang identificerede en håndfuld proteinkodende gener i 2006, havde de ingen anelse om, at en af ​​dem, Tango2, i sidste ende ville blive forbundet med en livstruende lidelse hos børn. I 2016 opdagede forskere, at mutationer i Tango2 forårsager en sjælden sygdom, der nu er officielt anerkendt som Tango2-mangelforstyrrelse (TDD).

Der er cirka 110 kendte patienter med TDD på verdensplan, selvom der er anslået seks til ni tusinde udiagnosticerede patienter samlet set.

Når kroppen øger sit energibehov, udtømmer celler normalt deres kulhydratlagre og bruger lipider til at producere energi i stedet. Dette er især vigtigt for hjertet, som henter mellem 60 og 90 % af dets energibehov fra at indtage lipider i cellernes mitokondrier.

Børn med Tango2-mangel har svært ved at opfylde kroppens energibehov, hvilket fører til livstruende metaboliske kriser. Disse episoder er karakteriseret ved pludselige fald i blodsukkeret, muskelnedbrydning (rhabdomyolyse) og potentielt dødelige unormale hjerterytmer (hjertearytmier). Kriserne udløses ofte af fysisk stress, såsom: F.eks. høj feber, virusinfektioner eller manglende måltid.

Selvom sjældenheden af ​​TDD betyder, at de fleste læger aldrig vil se en sag på egen hånd, kan konsekvenserne være ødelæggende, og mange familier er afhængige af interventioner af høj kvalitet, såsom glucose IV'er på hospitaler.

"Familie finder nogle gange kun Tango2-mangel efter en dramatisk hændelse," siger Vivek Malhotra, seniorforfatter af undersøgelsen, som først opdagede Tango-familien af ​​gener for to årtier siden. "Det ene øjeblik virker alt normalt. Så, under en lavenergisituation, følger disse børns muskler og hjerter ikke med."

I det sidste årti har Malhotras team studeret, hvad Tango2 gør på molekylært niveau, og hvorfor dets forstyrrelse forårsager livstruende symptomer. De viste for nylig, at proteinet er placeret i mitokondrierne, hvilket tyder på, at det spiller en vigtig rolle i energiproduktionen. De fandt også, at Tango2-mangelfulde celler akkumulerer flere fedtdråber og producerer overskydende reaktive oxygenarter, hvilket fører til beskadigede eller ubrugelige lipider.

I den seneste undersøgelse offentliggjort i dag iJournal of Cell BiologyForskerne viser, at Tango2 binder sig direkte til et vigtigt fedtmolekyle kaldet acyl-CoA og transporterer det ind i celler som en shuttle. Forfatterne af undersøgelsen gjorde resultaterne ved at mærke Tango2 med lysende markører for at spore deres bevægelser i levende celler.

Opdagelsen kaster nyt lys over, hvorfor metaboliske nødsituationer opstår hos børn med TDD. “Tango2 griber fedtstoffer og melder dem til forbrænding.

En af de få eksisterende behandlinger for tilstanden er at give patienter høje doser vitamin B5, et essentielt næringsstof, der vides at producere coenzym A.

Vi ved stadig ikke, hvorfor vitamin B5 hjælper nogle patienter med at undgå metaboliske kriser, men det kan forårsage de resterende energiveje, som Tango2 normalt understøtter. “

Dr. Agustin Lujan, første forfatter af undersøgelsen

Selvom Tango2-mangel er sjælden, kan videnskaben om, hvordan celler skifter fedt til brændstof-hungrende væv, være mere generel. "Det kunne hjælpe os med at forstå hjerte- eller muskelsygdomme i den generelle befolkning," siger Dr. Malhotra. "Millioner af mennesker kæmper med hjerteproblemer eller unormalt lipidstofskifte, og den grundlæggende kemi er ikke så anderledes. Sjældne sygdommes biologi kan hjælpe os med at forstå menneskers sundhed generelt."

Forfatterne af undersøgelsen håber nu at bestemme præcis, hvordan Tango2 trækker sig sammen med acyl-CoA, og om det overfører disse fedtstoffer til specifikke enzymer i mitokondrierne. De vil også undersøge, om Tango2 bevæger sig mellem forskellige dele af cellen i perioder med stress.

Rent praktisk kunne de nye resultater i sidste ende informere behandlinger eller i det mindste hjælpe læger med at genkende de tidlige advarselstegn på Tango2-mangel. "Jo mere vi afklarer det molekylære grundlag, jo bedre er vores chancer for at udvikle målrettede terapier," siger Dr. Ombretta Foresti, medforfatter af undersøgelsen og stabsforsker ved CRG. "Og forhåbentlig med bedre forståelse kan vi give familier mere end blot nødforanstaltninger før denne sygdom."

Resultaterne af undersøgelsen var mulige takket være et internationalt samarbejde mellem forskere, læger og patientforeninger såsom Tango2 Research Foundation, som muliggjorde data til analyse opnået fra biologiske prøver taget fra patienter med sygdommen.

For forældre til berørte børn er hvert skridt fremad opmuntrende. "Hver ny opdagelse og indsigt bringer os tættere på, hvor vi i sidste ende ønsker at være," siger Mike Morris, forælder til et barn med TDD og medstifter af Tango2 Research Foundation.

"Vi er taknemmelige for videnskabsmænd over hele verden, når de arbejder på at samle dette puslespil og påvirke patienter og familier, der lever med TDD positivt," tilføjer Kasha Morris, medstifter af Tango2 Research Foundation.

"I løbet af det sidste årti har fundamental, laboratoriebaseret forskning ændret denne fortælling og giver håb, hvor ingen engang eksisterede. Denne rejse demonstrerer den dybe virkning af at bekæmpe de første principper i biovidenskaberne, såvel som det vigtige samarbejde mellem forskere, læger og familier i bekæmpelsen af ​​menneskelige patologier" Konklusioner Dr. Malhotra.

Kilder: