Un nuevo descubrimiento arroja luz sobre la crisis energética en niños con deficiencia de Tango2

Un nuevo descubrimiento arroja luz sobre la crisis energética en niños con deficiencia de Tango2

Los investigadores que estudian una proteína relacionada con una enfermedad rara y grave han hecho un descubrimiento que arroja luz sobre cómo las células satisfacen sus necesidades energéticas durante una crisis metabólica grave. Los resultados podrían conducir a nuevos tratamientos para la enfermedad y abrir nuevas oportunidades de investigación para otras enfermedades que implican un metabolismo lipídico alterado.

Cuando los científicos del Centro de Regulación del Genoma (CRG) de Barcelona identificaron por primera vez un puñado de genes codificadores de proteínas en 2006, no tenían idea de que uno de ellos, Tango2, acabaría relacionado con un trastorno potencialmente mortal en los niños. En 2016, los investigadores descubrieron que las mutaciones en Tango2 causan una enfermedad rara ahora reconocida oficialmente como trastorno por deficiencia de Tango2 (TDD).

Hay aproximadamente 110 pacientes conocidos con TDD en todo el mundo, aunque se estima que en total hay entre seis y nueve mil pacientes sin diagnosticar.

Cuando el cuerpo aumenta sus necesidades energéticas, las células normalmente agotan sus reservas de carbohidratos y utilizan lípidos para producir energía. Esto es particularmente importante para el corazón, que obtiene entre el 60 y el 90% de sus necesidades energéticas del consumo de lípidos en las mitocondrias de las células.

Los niños con deficiencia de Tango2 tienen dificultades para satisfacer las demandas energéticas del cuerpo, lo que provoca crisis metabólicas que ponen en peligro sus vidas. Estos episodios se caracterizan por caídas repentinas del azúcar en sangre, degradación muscular (rabdomiólisis) y ritmos cardíacos anormales potencialmente fatales (arritmias cardíacas). Las crisis suelen ser provocadas por estrés físico, como por ejemplo: fiebre alta, infecciones virales o saltarse una comida.

Aunque la rareza del TDD significa que la mayoría de los médicos nunca verán un caso de primera mano, las consecuencias pueden ser devastadoras y muchas familias dependen de intervenciones de alta calidad, como las intravenosas de glucosa en los hospitales.

"A veces las familias sólo descubren la deficiencia de Tango2 después de un incidente dramático", dice Vivek Malhotra, autor principal del estudio, quien descubrió por primera vez la familia de genes Tango hace dos décadas. "En un momento todo parece normal. Luego, en una situación de baja energía, los músculos y el corazón de estos niños no pueden seguir el ritmo".

Durante la última década, el equipo de Malhotra ha estado estudiando qué hace Tango2 a nivel molecular y por qué su alteración provoca síntomas potencialmente mortales. Recientemente demostraron que la proteína se encuentra en las mitocondrias, lo que sugiere que desempeña un papel importante en la producción de energía. También descubrieron que las células deficientes en Tango2 acumulan más gotas de grasa y producen un exceso de especies reactivas de oxígeno, lo que provoca lípidos dañados o inutilizables.

En el último estudio publicado hoy en elRevista de biología celularLos investigadores muestran que Tango2 se une directamente a una importante molécula de grasa llamada acil-CoA y la transporta al interior de las células como si fuera una lanzadera. Los autores del estudio llegaron a los hallazgos etiquetando Tango2 con marcadores brillantes para rastrear sus movimientos en las células vivas.

El descubrimiento arroja nueva luz sobre por qué ocurren emergencias metabólicas en niños con TDD. “Tango2 toma las grasas y las registra para su combustión.

Uno de los pocos tratamientos existentes para esta afección es administrar a los pacientes altas dosis de vitamina B5, un nutriente esencial que se sabe que produce coenzima A.

Todavía no sabemos por qué la vitamina B5 ayuda a algunos pacientes a evitar crisis metabólicas, pero puede provocar las vías de energía residual que normalmente apoya Tango2. “

Dr. Agustín Luján, primer autor del estudio

Aunque la deficiencia de Tango2 es poco común, la ciencia sobre cómo las células transforman la grasa en tejidos hambrientos de combustible puede ser más general. "Podría ayudarnos a comprender las enfermedades cardíacas o musculares en la población general", afirma el Dr. Malhotra. "Millones de personas luchan con problemas cardíacos o metabolismo anormal de lípidos, y la química básica no es tan diferente. La biología de las enfermedades raras puede ayudarnos a comprender la salud humana en general".

Los autores del estudio ahora esperan determinar exactamente cómo Tango2 se contrae con la acil-CoA y si pasa estas grasas a enzimas específicas dentro de las mitocondrias. También examinarán si Tango2 se mueve entre diferentes partes de la célula durante momentos de estrés.

En términos prácticos, los nuevos hallazgos podrían, en última instancia, informar los tratamientos o al menos ayudar a los médicos a reconocer las primeras señales de advertencia de la deficiencia de Tango2. "Cuanto más aclaremos las bases moleculares, mayores serán nuestras posibilidades de desarrollar terapias dirigidas", afirma la Dra. Ombretta Foresti, coautora del estudio y científica del CRG. "Y, con suerte, con una mejor comprensión, podremos brindar a las familias algo más que medidas de emergencia antes de esta enfermedad".

Los resultados del estudio fueron posibles gracias a una colaboración internacional entre científicos, médicos y asociaciones de pacientes como la Fundación de Investigación Tango2, que permitió analizar datos obtenidos de muestras biológicas tomadas a pacientes con la enfermedad.

Para los padres de niños afectados, cada paso adelante es alentador. "Cada nuevo descubrimiento y conocimiento nos acerca a donde finalmente queremos estar", dice Mike Morris, padre de un niño con TDD y cofundador de la Tango2 Research Foundation.

"Agradecemos a los científicos de todo el mundo que trabajan para armar este rompecabezas e impactar positivamente a los pacientes y las familias que viven con TDD", añade Kasha Morris, cofundadora de la Fundación de Investigación Tango2.

"Durante la última década, la investigación fundamental basada en laboratorio ha cambiado esta narrativa y ofrece esperanza donde antes no existía. Este viaje demuestra el profundo impacto de la lucha contra los primeros principios en las ciencias de la vida, así como la importante colaboración entre investigadores, médicos y familias en la lucha contra las patologías humanas", concluye el Dr. Malhotra.

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