Une nouvelle découverte met en lumière la crise énergétique chez les enfants atteints d’un déficit en Tango2

Une nouvelle découverte met en lumière la crise énergétique chez les enfants atteints d’un déficit en Tango2

Des chercheurs étudiant une protéine liée à une maladie rare et grave ont fait une découverte qui éclaire la manière dont les cellules répondent à leurs besoins énergétiques lors d’une grave crise métabolique. Les résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements pour la maladie et ouvrir de nouvelles opportunités de recherche pour d’autres maladies impliquant un métabolisme lipidique altéré.

Lorsque les scientifiques du Centre de régulation du génome (CRG) de Barcelone ont identifié pour la première fois une poignée de gènes codant pour des protéines en 2006, ils ne savaient pas que l'un d'entre eux, Tango2, serait éventuellement lié à une maladie potentiellement mortelle chez les enfants. En 2016, des chercheurs ont découvert que des mutations de Tango2 provoquent une maladie rare désormais officiellement reconnue sous le nom de trouble déficitaire de Tango2 (TDD).

Il existe environ 110 patients connus atteints de TDD dans le monde, bien qu'il y ait globalement entre six et neuf mille patients non diagnostiqués.

Lorsque le corps augmente ses besoins énergétiques, les cellules épuisent normalement leurs réserves de glucides et utilisent plutôt des lipides pour produire de l’énergie. Ceci est particulièrement important pour le cœur, qui tire entre 60 et 90 % de ses besoins énergétiques de la consommation de lipides présents dans les mitochondries des cellules.

Les enfants atteints d'un déficit en Tango2 ont des difficultés à répondre aux besoins énergétiques de leur corps, ce qui entraîne des crises métaboliques potentiellement mortelles. Ces épisodes se caractérisent par des baisses soudaines de la glycémie, une dégradation musculaire (rhabdomyolyse) et des rythmes cardiaques anormaux potentiellement mortels (arythmies cardiaques). Les crises sont souvent déclenchées par un stress physique, tel que : forte fièvre, infections virales ou absence de repas.

Même si la rareté du TDD signifie que la plupart des médecins ne verront jamais un cas directement, les conséquences peuvent être dévastatrices et de nombreuses familles comptent sur des interventions de haute qualité telles que les perfusions de glucose par voie intraveineuse dans les hôpitaux.

"Les familles ne découvrent parfois un déficit en Tango2 qu'après un incident dramatique", explique Vivek Malhotra, auteur principal de l'étude, qui a découvert pour la première fois la famille de gènes Tango il y a vingt ans. "Un instant, tout semble normal. Puis, dans une situation de faible énergie, les muscles et le cœur de ces enfants ne suivent plus."

Au cours de la dernière décennie, l'équipe de Malhotra a étudié ce que Tango2 fait au niveau moléculaire et pourquoi sa perturbation provoque des symptômes potentiellement mortels. Ils ont récemment montré que la protéine est localisée dans les mitochondries, suggérant qu'elle joue un rôle important dans la production d'énergie. Ils ont également constaté que les cellules déficientes en Tango2 accumulent davantage de gouttelettes de graisse et produisent un excès d’espèces réactives de l’oxygène, conduisant à des lipides endommagés ou inutilisables.

Dans la dernière étude publiée aujourd'hui dans leJournal de biologie cellulaireLes chercheurs montrent que Tango2 se lie directement à une molécule de graisse importante appelée acyl-CoA et la transporte dans les cellules comme une navette. Les auteurs de l’étude ont fait ces découvertes en étiquetant Tango2 avec des marqueurs lumineux pour suivre leurs mouvements dans les cellules vivantes.

La découverte jette un nouvel éclairage sur les raisons pour lesquelles les urgences métaboliques surviennent chez les enfants atteints de TDD. « Tango2 récupère les graisses et les signale pour la combustion.

L’un des rares traitements existants contre cette maladie consiste à administrer aux patients de fortes doses de vitamine B5, un nutriment essentiel connu pour produire de la coenzyme A.

Nous ne savons toujours pas pourquoi la vitamine B5 aide certains patients à éviter les crises métaboliques, mais elle peut provoquer les voies d'énergie résiduelle que Tango2 soutient normalement. "

M. Agustin Lujan, premier auteur de l'étude

Bien que le déficit en Tango2 soit rare, la science sur la façon dont les cellules transforment la graisse en tissus avides de carburant peut être plus générale. «Cela pourrait nous aider à comprendre les maladies cardiaques ou musculaires dans la population générale», explique le Dr Malhotra. "Des millions de personnes souffrent de problèmes cardiaques ou d'un métabolisme lipidique anormal, et la chimie de base n'est pas si différente. La biologie des maladies rares peut nous aider à comprendre la santé humaine en général."

Les auteurs de l'étude espèrent maintenant déterminer exactement comment Tango2 se contracte avec l'acyl-CoA et s'il transmet ces graisses à des enzymes spécifiques dans les mitochondries. Ils examineront également si Tango2 se déplace entre différentes parties de la cellule en période de stress.

En termes pratiques, les nouvelles découvertes pourraient à terme éclairer les traitements ou au moins aider les médecins à reconnaître les signes avant-coureurs d’un déficit en Tango2. «Plus nous clarifions les bases moléculaires, meilleures sont nos chances de développer des thérapies ciblées», déclare le Dr Ombretta Foresti, co-auteur de l'étude et scientifique au CRG. "Et j'espère qu'avec une meilleure compréhension, nous pourrons donner aux familles plus que de simples mesures d'urgence face à cette maladie."

Les résultats de l'étude ont été possibles grâce à une collaboration internationale entre scientifiques, médecins et associations de patients comme la Fondation Tango2 Research, qui a permis d'analyser les données obtenues à partir d'échantillons biologiques prélevés sur des patients atteints de la maladie.

Pour les parents d’enfants touchés, chaque avancée est encourageante. «Chaque nouvelle découverte et idée nous rapproche de l'endroit où nous voulons être», déclare Mike Morris, parent d'un enfant atteint de DT et co-fondateur de la Tango2 Research Foundation.

« Nous sommes reconnaissants envers les scientifiques du monde entier qui travaillent à reconstituer ce puzzle et à avoir un impact positif sur les patients et les familles vivant avec le TDD », ajoute Kasha Morris, co-fondatrice de la Tango2 Research Foundation.

« Au cours de la dernière décennie, la recherche fondamentale en laboratoire a changé ce récit et offre de l'espoir là où il n'y en avait pas auparavant. Ce voyage démontre l'impact profond de la lutte contre les premiers principes dans les sciences de la vie, ainsi que l'importante collaboration entre les chercheurs, les médecins et les familles dans la lutte contre les pathologies humaines » Conclusions Dr Malhotra.

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