Una nuova scoperta fa luce sulla crisi energetica nei bambini con deficit di Tango2

Una nuova scoperta fa luce sulla crisi energetica nei bambini con deficit di Tango2

I ricercatori che studiano una proteina legata a una malattia rara e grave hanno fatto una scoperta che fa luce su come le cellule soddisfano il loro fabbisogno energetico durante una grave crisi metabolica. I risultati potrebbero portare a nuovi trattamenti per la malattia e aprire nuove opportunità di ricerca per altre malattie che comportano un metabolismo lipidico alterato.

Quando gli scienziati del Centro per la regolazione del genoma (CRG) di Barcellona identificarono per la prima volta una manciata di geni codificanti proteine ​​nel 2006, non avevano idea che uno di essi, Tango2, sarebbe stato collegato a una malattia mortale nei bambini. Nel 2016, i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni nel Tango2 causano una malattia rara ora ufficialmente riconosciuta come disturbo da carenza di Tango2 (TDD).

Ci sono circa 110 pazienti conosciuti con TDD in tutto il mondo, anche se si stima che vi siano complessivamente da sei a novemila pazienti non diagnosticati.

Quando il corpo aumenta il proprio fabbisogno energetico, le cellule normalmente esauriscono le riserve di carboidrati e utilizzano invece i lipidi per produrre energia. Ciò è particolarmente importante per il cuore, che tra il 60 e il 90% del suo fabbisogno energetico deriva dal consumo di lipidi nei mitocondri delle cellule.

I bambini con deficit di Tango2 hanno difficoltà a soddisfare le richieste energetiche del corpo, portando a crisi metaboliche potenzialmente letali. Questi episodi sono caratterizzati da improvvisi cali di zucchero nel sangue, rottura muscolare (rabdomiolisi) e ritmi cardiaci anomali potenzialmente fatali (aritmie cardiache). Le crisi sono spesso innescate da stress fisico, come: ad es. febbre alta, infezioni virali o assenza di un pasto.

Sebbene la rarità del TDD significhi che la maggior parte dei medici non vedrà mai un caso in prima persona, le conseguenze possono essere devastanti e molte famiglie fanno affidamento su interventi di alta qualità come le flebo di glucosio negli ospedali.

"Le famiglie a volte scoprono la carenza di Tango2 solo dopo un incidente drammatico", afferma Vivek Malhotra, autore senior dello studio, che per primo scoprì la famiglia di geni Tango vent'anni fa. "Un momento tutto sembra normale. Poi, in una situazione di bassa energia, i muscoli e il cuore di questi bambini non tengono il passo."

Negli ultimi dieci anni, il team di Malhotra ha studiato cosa fa Tango2 a livello molecolare e perché la sua interruzione provoca sintomi potenzialmente letali. Recentemente hanno dimostrato che la proteina si trova nei mitocondri, suggerendo che svolga un ruolo importante nella produzione di energia. Hanno anche scoperto che le cellule carenti di Tango2 accumulano più goccioline di grasso e producono specie reattive dell’ossigeno in eccesso, portando a lipidi danneggiati o inutilizzabili.

Nell'ultimo studio pubblicato oggi suGiornale di biologia cellulareI ricercatori dimostrano che Tango2 si lega direttamente a un’importante molecola di grasso chiamata acil-CoA e la trasporta nelle cellule come una navetta. Gli autori dello studio hanno ottenuto i risultati etichettando Tango2 con marcatori luminosi per tracciare i loro movimenti nelle cellule viventi.

La scoperta getta nuova luce sul perché si verificano emergenze metaboliche nei bambini con TDD. “Tango2 cattura i grassi e li segnala per la combustione.

Uno dei pochi trattamenti esistenti per la condizione è quello di somministrare ai pazienti alte dosi di vitamina B5, un nutriente essenziale noto per produrre il coenzima A.

Ancora non sappiamo perché la vitamina B5 aiuti alcuni pazienti a evitare le crisi metaboliche, ma potrebbe causare i percorsi energetici residui che Tango2 normalmente supporta. “

Dr. Agustin Lujan, primo autore dello studio

Sebbene la carenza di Tango2 sia rara, la scienza su come le cellule trasformano il grasso in tessuti affamati di carburante potrebbe essere più generale. "Potrebbe aiutarci a comprendere le malattie cardiache o muscolari nella popolazione generale", afferma il dott. Malhotra. "Milioni di persone lottano con problemi cardiaci o con un metabolismo lipidico anomalo, e la chimica di base non è poi così diversa. La biologia delle malattie rare può aiutarci a comprendere la salute umana in generale."

Gli autori dello studio sperano ora di determinare esattamente come il Tango2 si contrae con l’acil-CoA e se trasmette questi grassi a specifici enzimi all’interno dei mitocondri. Esamineranno anche se Tango2 si muove tra diverse parti della cellula durante i periodi di stress.

In termini pratici, le nuove scoperte potrebbero in definitiva fornire informazioni utili sui trattamenti o almeno aiutare i medici a riconoscere i primi segnali premonitori della carenza di Tango2. “Quanto più chiariamo le basi molecolari, tanto maggiori saranno le nostre possibilità di sviluppare terapie mirate”, afferma la dott.ssa Ombretta Foresti, coautrice dello studio e collaboratrice scientifica del CRG. “E si spera, con una migliore comprensione, di poter dare alle famiglie qualcosa di più delle semplici misure di emergenza prima di questa malattia”.

I risultati dello studio sono stati possibili grazie a una collaborazione internazionale tra scienziati, medici e associazioni di pazienti come la Tango2 Research Foundation, che ha consentito di analizzare i dati ottenuti da campioni biologici prelevati da pazienti affetti dalla malattia.

Per i genitori dei bambini affetti, ogni passo avanti è incoraggiante. "Ogni nuova scoperta e intuizione ci avvicina a dove alla fine vogliamo essere", afferma Mike Morris, genitore di un bambino affetto da TDD e co-fondatore della Tango2 Research Foundation.

“Siamo grati agli scienziati di tutto il mondo mentre lavorano per mettere insieme questo puzzle e avere un impatto positivo sui pazienti e sulle famiglie che vivono con TDD”, aggiunge Kasha Morris, co-fondatrice della Tango2 Research Foundation.

"Negli ultimi dieci anni, la ricerca fondamentale condotta in laboratorio ha cambiato questa narrazione e offre speranza dove una volta non esisteva. Questo viaggio dimostra il profondo impatto della lotta ai principi primi nelle scienze della vita, nonché l'importante collaborazione tra ricercatori, medici e famiglie nella lotta alle patologie umane" Conclusioni Dr. Malhotra.

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