Jauns atklājums atklāj enerģijas krīzi bērniem ar Tango2 deficītu

Jauns atklājums atklāj enerģijas krīzi bērniem ar Tango2 deficītu

Pētnieki, kas pēta proteīnu, kas saistīts ar retu, nopietnu slimību, ir izdarījuši atklājumu, kas atklāj, kā šūnas apmierina savas enerģijas vajadzības smagas vielmaiņas krīzes laikā. Rezultāti varētu radīt jaunas slimības ārstēšanas metodes un pavērt jaunas pētniecības iespējas citām slimībām, kas saistītas ar lipīdu metabolisma traucējumiem.

Kad 2006. gadā Barselonas Genoma regulēšanas centra (CRG) zinātnieki pirmo reizi identificēja dažus proteīnus kodējošus gēnus, viņiem nebija ne jausmas, ka viens no tiem, Tango2, galu galā varētu būt saistīts ar bērnu dzīvībai bīstamu traucējumu. 2016. gadā pētnieki atklāja, ka Tango2 mutācijas izraisa retu slimību, kas tagad oficiāli atzīta par Tango2 deficīta traucējumiem (TDD).

Visā pasaulē ir aptuveni 110 zināmi pacienti ar TDD, lai gan kopumā ir aptuveni seši līdz deviņi tūkstoši nediagnosticētu pacientu.

Kad ķermenis palielina savas enerģijas vajadzības, šūnas parasti iztukšo ogļhidrātu krājumus un izmanto lipīdus, lai ražotu enerģiju. Tas ir īpaši svarīgi sirdij, kas no 60 līdz 90% no enerģijas vajadzībām iegūst, patērējot lipīdus šūnu mitohondrijās.

Bērniem ar Tango2 deficītu ir grūtības apmierināt ķermeņa enerģijas vajadzības, izraisot dzīvībai bīstamas vielmaiņas krīzes. Šīs epizodes raksturo pēkšņas cukura līmeņa pazemināšanās asinīs, muskuļu sabrukums (rabdomiolīze) un potenciāli letāli patoloģiski sirds ritmi (sirds aritmijas). Krīzes bieži izraisa fiziskais stress, piemēram: Piem. augsts drudzis, vīrusu infekcijas vai ēdienreizes trūkums.

Lai gan TDD retums nozīmē, ka lielākā daļa ārstu nekad neredzēs gadījumu no pirmavotiem, sekas var būt postošas, un daudzas ģimenes paļaujas uz augstas kvalitātes iejaukšanos, piemēram, glikozes IV slimnīcās.

"Ģimenes dažreiz atklāj Tango2 deficītu tikai pēc dramatiska incidenta," saka Viveks Malhotra, pētījuma vecākais autors, kurš pirmo reizi atklāja Tango gēnu ģimeni pirms divām desmitgadēm. "Vienu brīdi viss šķiet normāli. Tad zemas enerģijas situācijā šie bērnu muskuļi un sirdis netiek līdzi."

Pēdējo desmit gadu laikā Malhotra komanda ir pētījusi, ko Tango2 dara molekulārā līmenī un kāpēc tā traucējumi izraisa dzīvībai bīstamus simptomus. Viņi nesen parādīja, ka proteīns atrodas mitohondrijās, kas liecina, ka tam ir svarīga loma enerģijas ražošanā. Viņi arī atklāja, ka Tango2 deficīta šūnas uzkrāj vairāk tauku pilienu un rada pārmērīgas reaktīvās skābekļa sugas, izraisot bojātus vai nederīgus lipīdus.

Jaunākajā šodien publicētajā pētījumāŠūnu bioloģijas žurnālsPētnieki parāda, ka Tango2 tieši saistās ar svarīgu tauku molekulu, ko sauc par acil-CoA, un transportē to šūnās kā atspole. Pētījuma autori atklāja, marķējot Tango2 ar mirdzošiem marķieriem, lai izsekotu to kustībām dzīvās šūnās.

Atklājums atklāj jaunu gaismu par to, kāpēc bērniem ar TDD rodas vielmaiņas avārijas. “Tango2 satver taukus un ziņo par to sadegšanu.

Viens no nedaudzajiem esošajiem stāvokļa ārstēšanas veidiem ir dot pacientiem lielas B5 vitamīna devas, kas ir būtiska uzturviela, kas ražo koenzīmu A.

Mēs joprojām nezinām, kāpēc B5 vitamīns palīdz dažiem pacientiem izvairīties no vielmaiņas krīzēm, taču tas var izraisīt atlikušās enerģijas ceļus, ko Tango2 parasti atbalsta. "

Dr. Agustins Lujans, pētījuma pirmais autors

Lai gan Tango2 deficīts ir reti sastopams, zinātne par to, kā šūnas maina taukus uz degvielu izsalkušiem audiem, var būt vispārīgāka. "Tas varētu mums palīdzēt izprast sirds vai muskuļu slimības vispārējā populācijā," saka Dr. Malhotra. "Miljoniem cilvēku cīnās ar sirds problēmām vai patoloģisku lipīdu metabolismu, un pamata ķīmija nav tik atšķirīga. Reto slimību bioloģija var palīdzēt mums izprast cilvēku veselību kopumā."

Pētījuma autori tagad cer precīzi noteikt, kā Tango2 saraujas ar acil-CoA un vai tas nodod šos taukus specifiskiem fermentiem mitohondrijās. Viņi arī pārbaudīs, vai Tango2 stresa laikā pārvietojas starp dažādām šūnas daļām.

Praktiski jaunie atklājumi galu galā varētu informēt par ārstēšanu vai vismaz palīdzēt ārstiem atpazīt Tango2 deficīta agrīnās brīdinājuma pazīmes. "Jo vairāk mēs noskaidrosim molekulāro bāzi, jo lielākas ir mūsu iespējas izstrādāt mērķtiecīgas terapijas," saka Dr. Ombretta Foresti, pētījuma līdzautore un CRG personāla zinātniece. "Un, cerams, ar labāku izpratni mēs varam sniegt ģimenēm vairāk nekā tikai ārkārtas pasākumus pirms šīs slimības."

Pētījuma rezultāti bija iespējami, pateicoties starptautiskai sadarbībai starp zinātniekiem, ārstiem un pacientu asociācijām, piemēram, Tango2 Research Foundation, kas ļāva analizēt datus, kas iegūti no bioloģiskajiem paraugiem, kas ņemti no pacientiem ar šo slimību.

Skarto bērnu vecākiem katrs solis uz priekšu ir iepriecinošs. "Katrs jauns atklājums un ieskats mūs tuvina tam, kur mēs galu galā vēlamies būt," saka Maiks Moriss, bērna ar TDD vecāks un Tango2 pētniecības fonda līdzdibinātājs.

"Mēs esam pateicīgi zinātniekiem visā pasaulē, jo viņi strādā, lai saliktu šo mīklu un pozitīvi ietekmētu pacientus un ģimenes, kas dzīvo ar TDD," piebilst Tango2 pētniecības fonda līdzdibinātājs Kasha Morris.

"Pēdējās desmitgades laikā fundamentālie, laboratorijas pētījumi ir mainījuši šo stāstījumu un piedāvā cerību tur, kur nekad nebija. Šis ceļojums parāda dziļo ietekmi, ko rada cīņa pret pirmajiem principiem dzīvības zinātnēs, kā arī nozīmīgo sadarbību starp pētniekiem, ārstiem un ģimenēm cilvēku patoloģiju apkarošanā." Secinājumi Dr. Malhotra.

Avoti: