Nieuwe ontdekking werpt licht op de energiecrisis bij kinderen met Tango2-tekort

Nieuwe ontdekking werpt licht op de energiecrisis bij kinderen met Tango2-tekort

Onderzoekers die een eiwit bestuderen dat verband houdt met een zeldzame, ernstige ziekte, hebben een ontdekking gedaan die licht werpt op de manier waarop cellen in hun energiebehoeften voorzien tijdens een ernstige metabolische crisis. De resultaten zouden kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor de ziekte en nieuwe onderzoeksmogelijkheden openen voor andere ziekten waarbij het lipidenmetabolisme betrokken is.

Toen wetenschappers van het Centrum voor Genome Regulatie (CRG) in Barcelona in 2006 voor het eerst een handvol eiwitcoderende genen identificeerden, hadden ze geen idee dat een van hen, Tango2, uiteindelijk in verband zou worden gebracht met een levensbedreigende aandoening bij kinderen. In 2016 ontdekten onderzoekers dat mutaties in Tango2 een zeldzame ziekte veroorzaken die nu officieel wordt erkend als Tango2-deficiëntiestoornis (TDD).

Er zijn wereldwijd ongeveer 110 patiënten met TDD bekend, hoewel er in totaal naar schatting zes- tot negenduizend niet-gediagnosticeerde patiënten zijn.

Wanneer het lichaam zijn energiebehoefte verhoogt, putten cellen normaal gesproken hun koolhydraatvoorraden uit en gebruiken ze in plaats daarvan lipiden om energie te produceren. Dit is vooral belangrijk voor het hart, dat tussen 60 en 90% van zijn energiebehoefte haalt uit de consumptie van lipiden in de mitochondriën van cellen.

Kinderen met een Tango2-tekort hebben moeite met het voldoen aan de energiebehoefte van het lichaam, wat leidt tot levensbedreigende metabolische crises. Deze episoden worden gekenmerkt door plotselinge dalingen van de bloedsuikerspiegel, spierafbraak (rabdomyolyse) en mogelijk fatale abnormale hartritmes (hartritmestoornissen). De crises worden vaak veroorzaakt door fysieke stress, zoals: hoge koorts, virale infecties of het missen van een maaltijd.

Hoewel de zeldzaamheid van TDD betekent dat de meeste artsen een geval nooit uit de eerste hand zullen zien, kunnen de gevolgen verwoestend zijn, en veel gezinnen vertrouwen op hoogwaardige interventies zoals glucose-injecties in ziekenhuizen.

“Gezinnen ontdekken soms pas een Tango2-tekort na een dramatisch incident”, zegt Vivek Malhotra, senior auteur van de studie, die twintig jaar geleden voor het eerst de Tango-genenfamilie ontdekte. "Het ene moment lijkt alles normaal. En dan, in een situatie van lage energie, houden de spieren en het hart van deze kinderen het niet bij."

De afgelopen tien jaar heeft het team van Malhotra onderzocht wat Tango2 op moleculair niveau doet en waarom de verstoring ervan levensbedreigende symptomen veroorzaakt. Ze hebben onlangs aangetoond dat het eiwit zich in de mitochondriën bevindt, wat suggereert dat het een belangrijke rol speelt bij de energieproductie. Ze ontdekten ook dat Tango2-deficiënte cellen meer vetdruppeltjes verzamelen en overtollige reactieve zuurstofsoorten produceren, wat leidt tot beschadigde of onbruikbare lipiden.

In de nieuwste studie die vandaag in deTijdschrift voor celbiologieDe onderzoekers laten zien dat Tango2 zich rechtstreeks bindt aan een belangrijk vetmolecuul genaamd acyl-CoA en dit als een shuttle naar de cellen transporteert. De auteurs van het onderzoek deden de bevindingen door Tango2 te labelen met gloeiende markeringen om hun bewegingen in levende cellen te volgen.

De ontdekking werpt nieuw licht op waarom metabole noodsituaties optreden bij kinderen met TDD. “Tango2 pakt vetten op en meldt deze voor verbranding.

Een van de weinige bestaande behandelingen voor de aandoening is het geven van hoge doses vitamine B5, een essentiële voedingsstof waarvan bekend is dat deze co-enzym A produceert.

We weten nog steeds niet waarom vitamine B5 sommige patiënten helpt metabolische crises te vermijden, maar het kan de resterende energiebanen veroorzaken die Tango2 normaal gesproken ondersteunt. “

Dr. Agustin Lujan, eerste auteur van de studie

Hoewel een tekort aan Tango2 zeldzaam is, kan de wetenschap over hoe cellen vet omzetten in weefsels die honger hebben naar brandstof algemener zijn. "Het zou ons kunnen helpen hart- of spierziekten in de algemene bevolking te begrijpen", zegt dr. Malhotra. "Miljoenen mensen kampen met hartproblemen of een abnormaal lipidenmetabolisme, en de fundamentele chemie is niet zo verschillend. De biologie van zeldzame ziekten kan ons helpen de menselijke gezondheid in het algemeen te begrijpen."

De auteurs van het onderzoek hopen nu precies te bepalen hoe Tango2 samentrekt met acyl-CoA en of het deze vetten doorgeeft aan specifieke enzymen in de mitochondriën. Ook gaan ze onderzoeken of Tango2 zich in tijden van stress tussen verschillende delen van de cel beweegt.

In praktische termen zouden de nieuwe bevindingen uiteindelijk behandelingen kunnen informeren of op zijn minst artsen kunnen helpen de vroege waarschuwingssignalen van een Tango2-tekort te herkennen. “Hoe meer we de moleculaire basis verduidelijken, hoe groter onze kansen om gerichte therapieën te ontwikkelen”, zegt Dr. Ombretta Foresti, co-auteur van de studie en stafwetenschapper bij het CRG. “En hopelijk kunnen we, met een beter begrip, gezinnen meer bieden dan alleen noodmaatregelen vóór deze ziekte.”

De resultaten van het onderzoek waren mogelijk dankzij een internationale samenwerking tussen wetenschappers, artsen en patiëntenverenigingen zoals de Tango2 Research Foundation, die gegevens voor analyse mogelijk maakte die waren verkregen uit biologische monsters van patiënten met de ziekte.

Voor ouders van getroffen kinderen is elke stap voorwaarts bemoedigend. “Elke nieuwe ontdekking en elk nieuw inzicht brengt ons dichter bij waar we uiteindelijk willen zijn”, zegt Mike Morris, ouder van een kind met TDD en medeoprichter van de Tango2 Research Foundation.

“We zijn wetenschappers over de hele wereld dankbaar dat zij eraan werken deze puzzel op te lossen en een positieve impact te hebben op patiënten en gezinnen die met TDD leven”, voegt Kasha Morris, medeoprichter van de Tango2 Research Foundation, toe.

"In de afgelopen tien jaar heeft fundamenteel laboratoriumonderzoek dit verhaal veranderd en hoop geboden waar die voorheen niet bestond. Deze reis demonstreert de diepgaande impact van het bestrijden van de eerste principes in de levenswetenschappen, evenals de belangrijke samenwerking tussen onderzoekers, artsen en families bij het bestrijden van menselijke pathologieën." Conclusies Dr. Malhotra.

Bronnen: