Ny oppdagelse kaster lys over energikrise hos barn med Tango2-mangel

Ny oppdagelse kaster lys over energikrise hos barn med Tango2-mangel

Forskere som studerer et protein knyttet til en sjelden, alvorlig sykdom har gjort en oppdagelse som belyser hvordan cellene dekker energibehovet deres under en alvorlig metabolsk krise. Resultatene kan føre til nye behandlinger for sykdommen og åpne nye forskningsmuligheter for andre sykdommer som involverer nedsatt lipidmetabolisme.

Da forskere ved Center for Genome Regulation (CRG) i Barcelona først identifiserte en håndfull proteinkodende gener i 2006, hadde de ingen anelse om at en av dem, Tango2, til slutt ville bli knyttet til en livstruende lidelse hos barn. I 2016 oppdaget forskere at mutasjoner i Tango2 forårsaker en sjelden sykdom som nå offisielt er anerkjent som Tango2-mangelforstyrrelse (TDD).

Det er omtrent 110 kjente pasienter med TDD over hele verden, selv om det er anslagsvis seks til ni tusen udiagnostiserte pasienter totalt sett.

Når kroppen øker energibehovet, tømmer cellene normalt karbohydratlagrene og bruker lipider til å produsere energi i stedet. Dette er spesielt viktig for hjertet, som får mellom 60 og 90 % av energibehovet sitt fra inntak av lipider i mitokondriene til cellene.

Barn med Tango2-mangel har problemer med å møte kroppens energibehov, noe som fører til livstruende metabolske kriser. Disse episodene er preget av plutselige blodsukkerfall, muskelnedbrytning (rabdomyolyse) og potensielt dødelige unormale hjerterytmer (hjertearytmier). Krisene utløses ofte av fysisk stress, som: F.eks. høy feber, virusinfeksjoner eller manglende måltid.

Selv om sjeldenheten av TDD betyr at de fleste leger aldri vil se en sak på førstehånd, kan konsekvensene være ødeleggende, og mange familier er avhengige av intervensjoner av høy kvalitet som glukose IV på sykehus.

"Familier finner noen ganger bare Tango2-mangel etter en dramatisk hendelse," sier Vivek Malhotra, seniorforfatter av studien, som først oppdaget Tango-familien av gener for to tiår siden. "Et øyeblikk virker alt normalt. Så, under en lavenergisituasjon, holder ikke disse barnas muskler og hjerter følge."

I det siste tiåret har teamet til Malhotra studert hva Tango2 gjør på molekylært nivå og hvorfor forstyrrelsen forårsaker livstruende symptomer. De viste nylig at proteinet er lokalisert i mitokondriene, noe som tyder på at det spiller en viktig rolle i energiproduksjonen. De fant også at Tango2-mangelfulle celler akkumulerer flere fettdråper og produserer overflødig reaktive oksygenarter, noe som fører til skadede eller ubrukelige lipider.

I den siste studien publisert i dag iJournal of Cell BiologyForskerne viser at Tango2 binder seg direkte til et viktig fettmolekyl kalt acyl-CoA og transporterer det inn i cellene som en skyttel. Studieforfatterne gjorde funnene ved å merke Tango2 med glødende markører for å spore bevegelsene deres i levende celler.

Oppdagelsen kaster nytt lys over hvorfor metabolske nødsituasjoner oppstår hos barn med TDD. "Tango2 fanger fett og melder dem for forbrenning.

En av få eksisterende behandlinger for tilstanden er å gi pasienter høye doser vitamin B5, et essensielt næringsstoff kjent for å produsere koenzym A.

Vi vet fortsatt ikke hvorfor vitamin B5 hjelper noen pasienter med å unngå metabolske kriser, men det kan forårsake gjenværende energiveier som Tango2 normalt støtter. "

Dr. Agustin Lujan, førsteforfatter av studien

Selv om Tango2-mangel er sjelden, kan vitenskapen om hvordan celler bytter fett til drivstoffhungrende vev være mer generell. "Det kan hjelpe oss å forstå hjerte- eller muskelsykdom i den generelle befolkningen," sier Dr. Malhotra. "Millioner av mennesker sliter med hjerteproblemer eller unormal lipidmetabolisme, og den grunnleggende kjemien er ikke så annerledes. Biologien til sjeldne sykdommer kan hjelpe oss å forstå menneskers helse generelt."

Studieforfatterne håper nå å finne ut nøyaktig hvordan Tango2 trekker seg sammen med acyl-CoA og om det overfører disse fettene til spesifikke enzymer i mitokondriene. De skal også undersøke om Tango2 beveger seg mellom ulike deler av cellen i tider med stress.

Rent praktisk kan de nye funnene til slutt informere behandlinger eller i det minste hjelpe leger å gjenkjenne de tidlige varseltegnene på Tango2-mangel. "Jo mer vi avklarer det molekylære grunnlaget, desto bedre er sjansene våre for å utvikle målrettede terapier," sier Dr. Ombretta Foresti, medforfatter av studien og stabsforsker ved CRG. "Og forhåpentligvis med bedre forståelse kan vi gi familier mer enn bare nødstiltak før denne sykdommen."

Resultatene av studien var mulig takket være et internasjonalt samarbeid mellom forskere, leger og pasientforeninger som Tango2 Research Foundation, som muliggjorde data for analyse hentet fra biologiske prøver tatt fra pasienter med sykdommen.

For foreldre til berørte barn er hvert skritt fremover oppmuntrende. "Hver ny oppdagelse og innsikt bringer oss nærmere der vi til slutt ønsker å være," sier Mike Morris, forelder til et barn med TDD og medgründer av Tango2 Research Foundation.

"Vi er takknemlige for forskere over hele verden når de jobber for å sette sammen dette puslespillet og påvirke pasienter og familier som lever med TDD positivt," legger Kasha Morris, medgründer av Tango2 Research Foundation.

"I løpet av det siste tiåret har grunnleggende, laboratoriebasert forskning endret denne fortellingen og gir håp der ingen en gang eksisterte. Denne reisen demonstrerer den dype virkningen av å bekjempe de første prinsippene i biovitenskapen, samt det viktige samarbeidet mellom forskere, leger og familier for å bekjempe menneskelige patologier" Konklusjoner Dr. Malhotra.

Kilder: