Nowe odkrycie rzuca światło na kryzys energetyczny u dzieci z niedoborem Tango2

Nowe odkrycie rzuca światło na kryzys energetyczny u dzieci z niedoborem Tango2

Naukowcy badający białko powiązane z rzadką, poważną chorobą dokonali odkrycia, które rzuca światło na to, w jaki sposób komórki zaspokajają swoje potrzeby energetyczne podczas poważnego kryzysu metabolicznego. Wyniki mogą doprowadzić do opracowania nowych metod leczenia tej choroby i otworzyć nowe możliwości badawcze nad innymi chorobami związanymi z zaburzeniami metabolizmu lipidów.

Kiedy w 2006 roku naukowcy z Centrum Regulacji Genomu (CRG) w Barcelonie po raz pierwszy zidentyfikowali kilka genów kodujących białka, nie mieli pojęcia, że ​​jeden z nich, Tango2, zostanie ostatecznie powiązany z chorobą zagrażającą życiu dzieci. W 2016 roku naukowcy odkryli, że mutacje w genie Tango2 powodują rzadką chorobę, obecnie oficjalnie uznawaną za zespół niedoboru Tango2 (TDD).

Na całym świecie znanych jest około 110 pacjentów z TDD, chociaż szacuje się, że ogółem liczba niezdiagnozowanych pacjentów wynosi od sześciu do dziewięciu tysięcy.

Kiedy organizm zwiększa swoje zapotrzebowanie na energię, komórki zwykle wyczerpują swoje zapasy węglowodanów i zamiast tego wykorzystują lipidy do produkcji energii. Jest to szczególnie ważne dla serca, które czerpie od 60 do 90% swojego zapotrzebowania na energię ze spożywania lipidów znajdujących się w mitochondriach komórek.

Dzieci z niedoborem Tango2 mają trudności z pokryciem zapotrzebowania organizmu na energię, co prowadzi do zagrażających życiu kryzysów metabolicznych. Epizody te charakteryzują się nagłym spadkiem poziomu cukru we krwi, rozpadem mięśni (rabdomiolizą) i potencjalnie śmiertelnymi nieprawidłowymi rytmami serca (arytmią serca). Kryzysy często są wywołane stresem fizycznym, np.: wysoka gorączka, infekcje wirusowe lub pominięcie posiłku.

Chociaż rzadkość TDD oznacza, że ​​większość lekarzy nigdy nie zobaczy takiego przypadku na własne oczy, konsekwencje mogą być druzgocące, a wiele rodzin polega na wysokiej jakości interwencjach, takich jak dożylne podawanie glukozy w szpitalach.

„Rodziny czasami stwierdzają niedobór Tango2 dopiero po dramatycznym incydencie” – mówi Vivek Malhotra, starszy autor badania, który jako pierwszy odkrył rodzinę genów Tango dwie dekady temu. „W jednej chwili wszystko wydaje się normalne. Potem, przy niskim poziomie energii, mięśnie i serca tych dzieci nie nadążają”.

Przez ostatnią dekadę zespół Malhotry badał, co robi Tango2 na poziomie molekularnym i dlaczego jego zakłócenie powoduje objawy zagrażające życiu. Niedawno wykazali, że białko to zlokalizowane jest w mitochondriach, co sugeruje, że odgrywa ono ważną rolę w produkcji energii. Odkryli również, że komórki z niedoborem Tango2 gromadzą więcej kropelek tłuszczu i wytwarzają nadmiar reaktywnych form tlenu, co prowadzi do uszkodzonych lub niezdatnych do użytku lipidów.

W najnowszym badaniu opublikowanym dzisiaj w czasopiśmie „Journal of Cell BiologyNaukowcy wykazali, że Tango2 wiąże się bezpośrednio z ważną cząsteczką tłuszczu zwaną acylo-CoA i transportuje ją do komórek niczym prom. Autorzy badania dokonali tego ustalenia, oznaczając Tango2 świecącymi markerami, aby śledzić ich ruchy w żywych komórkach.

Odkrycie rzuca nowe światło na przyczyny zaburzeń metabolicznych u dzieci z TDD. „Tango2 wychwytuje tłuszcze i zgłasza je do spalenia.

Jedną z niewielu istniejących metod leczenia tej choroby jest podawanie pacjentom dużych dawek witaminy B5, niezbędnego składnika odżywczego, o którym wiadomo, że wytwarza koenzym A.

Nadal nie wiemy, dlaczego witamina B5 pomaga niektórym pacjentom uniknąć kryzysów metabolicznych, ale może powodować powstawanie resztkowych szlaków energetycznych, które normalnie obsługuje Tango2. „

Dr Agustin Lujan, pierwszy autor badania

Chociaż niedobór Tango2 występuje rzadko, nauka o tym, w jaki sposób komórki zamieniają tłuszcz w tkanki energochłonne, może być bardziej ogólna. „Mogłoby to pomóc nam zrozumieć choroby serca i mięśni w populacji ogólnej” – mówi dr Malhotra. „Miliony ludzi zmagają się z problemami z sercem lub nieprawidłowym metabolizmem lipidów, a podstawowa chemia nie różni się zbytnio. Biologia rzadkich chorób może pomóc nam ogólnie zrozumieć zdrowie ludzkie”.

Autorzy badania mają teraz nadzieję dokładnie określić, w jaki sposób Tango2 kurczy się z acylo-CoA i czy przekazuje te tłuszcze do określonych enzymów w mitochondriach. Zbadają także, czy Tango2 przemieszcza się pomiędzy różnymi częściami komórki w okresach stresu.

W praktyce nowe odkrycia mogą ostatecznie pomóc w leczeniu lub przynajmniej pomóc lekarzom rozpoznać wczesne sygnały ostrzegawcze niedoboru Tango2. „Im lepiej wyjaśnimy podstawy molekularne, tym większe mamy szanse na opracowanie terapii celowanych” – mówi dr Ombretta Foresti, współautorka badania i pracownik naukowy CRG. „Miejmy nadzieję, że dzięki lepszemu zrozumieniu będziemy mogli zapewnić rodzinom coś więcej niż tylko środki nadzwyczajne przed tą chorobą”.

Uzyskanie wyników badania było możliwe dzięki międzynarodowej współpracy naukowców, lekarzy i stowarzyszeń pacjentów, takich jak Fundacja Badawcza Tango2, która umożliwiła analizę danych uzyskanych z próbek biologicznych pobranych od pacjentów chorych.

Dla rodziców dzieci dotkniętych chorobą każdy krok naprzód jest zachęcający. „Każde nowe odkrycie i wgląd przybliża nas do miejsca, w którym ostatecznie chcemy się znaleźć” – mówi Mike Morris, rodzic dziecka z TDD i współzałożyciel Fundacji Badawczej Tango2.

„Jesteśmy wdzięczni naukowcom na całym świecie, którzy pracują nad ułożeniem tej układanki i wywierają pozytywny wpływ na pacjentów i rodziny cierpiące na TDD” – dodaje Kasha Morris, współzałożycielka Fundacji Badawczej Tango2.

„W ciągu ostatniej dekady podstawowe badania laboratoryjne zmieniły tę narrację i dały nadzieję tam, gdzie wcześniej jej nie było. Ta podróż pokazuje głęboki wpływ walki z podstawowymi zasadami w naukach o życiu, a także ważną współpracę między badaczami, lekarzami i rodzinami w zwalczaniu ludzkich patologii” Wnioski dr Malhotra.

Źródła: