O nouă descoperire pune în lumină criza energetică la copiii cu deficiență de Tango2

O nouă descoperire pune în lumină criza energetică la copiii cu deficiență de Tango2

Cercetătorii care studiază o proteină legată de o boală rară și gravă au făcut o descoperire care pune în lumină modul în care celulele își satisfac nevoile energetice în timpul unei crize metabolice severe. Rezultatele ar putea duce la noi tratamente pentru boala si ar deschide noi oportunitati de cercetare pentru alte boli care implica metabolismul lipidic afectat.

Când oamenii de știință de la Centrul pentru Reglementarea Genomului (CRG) din Barcelona au identificat pentru prima dată o mână de gene care codifică proteine ​​în 2006, nu aveau idee că una dintre ele, Tango2, va fi în cele din urmă legată de o tulburare care pune viața în pericol la copii. În 2016, cercetătorii au descoperit că mutațiile din Tango2 cauzează o boală rară acum recunoscută oficial ca tulburare de deficit de Tango2 (TDD).

Există aproximativ 110 de pacienți cunoscuți cu TDD în întreaga lume, deși există aproximativ șase până la nouă mii de pacienți nediagnosticați în total.

Când organismul își mărește necesarul de energie, celulele își epuizează în mod normal rezervele de carbohidrați și folosesc lipide pentru a produce energie. Acest lucru este deosebit de important pentru inimă, care derivă între 60 și 90% din necesarul de energie din consumul de lipide din mitocondriile celulelor.

Copiii cu deficit de Tango2 întâmpină dificultăți în satisfacerea cerințelor energetice ale organismului, ceea ce duce la crize metabolice care pun viața în pericol. Aceste episoade sunt caracterizate prin scăderi bruște ale zahărului din sânge, degradare musculară (rabdomioliză) și ritmuri anormale ale inimii potențial fatale (aritmii cardiace). Crizele sunt adesea declanșate de stres fizic, cum ar fi: De ex. febră mare, infecții virale sau lipsă de la masă.

Deși raritatea TDD înseamnă că majoritatea medicilor nu vor vedea niciodată un caz direct, consecințele pot fi devastatoare și multe familii se bazează pe intervenții de înaltă calitate, cum ar fi administrarea de glucoză IV în spitale.

„Uneori, familiile găsesc deficiența Tango2 doar după un incident dramatic”, spune Vivek Malhotra, autorul principal al studiului, care a descoperit pentru prima dată familia de gene Tango în urmă cu două decenii. "Într-o clipă totul pare normal. Apoi, într-o situație de energie scăzută, mușchii și inimile acestor copii nu țin pasul."

În ultimul deceniu, echipa lui Malhotra a studiat ce face Tango2 la nivel molecular și de ce întreruperea acestuia provoacă simptome care pun viața în pericol. Ei au arătat recent că proteina este localizată în mitocondrii, sugerând că joacă un rol important în producerea de energie. Ei au descoperit, de asemenea, că celulele cu deficit de Tango2 acumulează mai multe picături de grăsime și produc specii reactive de oxigen în exces, ceea ce duce la lipide deteriorate sau inutilizabile.

În cel mai recent studiu publicat astăzi înJurnalul de biologie celularăCercetătorii arată că Tango2 se leagă direct de o moleculă importantă de grăsime numită acil-CoA și o transportă în celule ca o navetă. Autorii studiului au făcut concluziile etichetând Tango2 cu markeri strălucitori pentru a urmări mișcările lor în celulele vii.

Descoperirea aruncă o lumină nouă asupra motivului pentru care apar urgențe metabolice la copiii cu TDD. „Tango2 preia grăsimile și le raportează pentru ardere.

Unul dintre puținele tratamente existente pentru afecțiune este de a oferi pacienților doze mari de vitamina B5, un nutrient esențial despre care se știe că produce coenzima A.

Încă nu știm de ce vitamina B5 îi ajută pe unii pacienți să evite crizele metabolice, dar poate provoca căile de energie reziduală pe care Tango2 le suportă în mod normal. „

Dr. Agustin Lujan, primul autor al studiului

Deși deficiența de Tango2 este rară, știința modului în care celulele schimbă grăsimea la țesuturile avide de combustibil poate fi mai generală. „Ar putea să ne ajute să înțelegem bolile cardiace sau musculare în populația generală”, spune dr. Malhotra. „Milioane de oameni se luptă cu probleme cardiace sau cu metabolismul anormal al lipidelor, iar chimia de bază nu este atât de diferită. Biologia bolilor rare ne poate ajuta să înțelegem sănătatea umană în general”.

Autorii studiului speră acum să determine exact cum se contractă Tango2 cu acil-CoA și dacă transmite aceste grăsimi către enzime specifice din mitocondrii. Ei vor examina, de asemenea, dacă Tango2 se mișcă între diferite părți ale celulei în perioadele de stres.

În termeni practici, noile descoperiri ar putea informa în cele din urmă tratamente sau cel puțin ar putea ajuta medicii să recunoască semnele de avertizare timpurii ale deficienței Tango2. „Cu cât clarificăm mai mult baza moleculară, cu atât sunt mai mari șansele noastre de a dezvolta terapii țintite”, spune dr. Ombretta Foresti, coautor al studiului și om de știință de la CRG. „Și sperăm că, cu o mai bună înțelegere, putem oferi familiilor mai mult decât măsuri de urgență înainte de această boală.”

Rezultatele studiului au fost posibile datorită unei colaborări internaționale între oameni de știință, medici și asociații de pacienți, cum ar fi Fundația de Cercetare Tango2, care a permis date pentru analiză obținute din probe biologice prelevate de la pacienții cu boală.

Pentru părinții copiilor afectați, fiecare pas înainte este încurajator. „Fiecare nouă descoperire și perspectivă ne apropie de locul în care ne dorim în cele din urmă să fim”, spune Mike Morris, părintele unui copil cu TDD și co-fondator al Fundației de Cercetare Tango2.

„Suntem recunoscători oamenilor de știință din întreaga lume, deoarece lucrează pentru a pune cap la cap acest puzzle și a avea un impact pozitiv asupra pacienților și familiilor care trăiesc cu TDD”, adaugă Kasha Morris, co-fondatorul Tango2 Research Foundation.

„În ultimul deceniu, cercetarea fundamentală, bazată pe laborator, a schimbat această narațiune și oferă speranță acolo unde nu a existat vreodată. Această călătorie demonstrează impactul profund al luptei cu primele principii în științele vieții, precum și colaborarea importantă dintre cercetători, medici și familii în combaterea patologiilor umane” Concluzii Dr. Malhotra.

Surse: