Nový objav vrhá svetlo na energetickú krízu u detí s nedostatkom Tango2

Nový objav vrhá svetlo na energetickú krízu u detí s nedostatkom Tango2

Výskumníci, ktorí študujú bielkovinu spojenú so zriedkavou, vážnou chorobou, urobili objav, ktorý vrhá svetlo na to, ako bunky uspokojujú svoje energetické potreby počas ťažkej metabolickej krízy. Výsledky by mohli viesť k novým liečebným postupom choroby a otvoriť nové možnosti výskumu pre ďalšie choroby zahŕňajúce narušený metabolizmus lipidov.

Keď vedci z Centra pre reguláciu genómu (CRG) v Barcelone v roku 2006 prvýkrát identifikovali hŕstku génov kódujúcich proteíny, netušili, že jeden z nich, Tango2, bude nakoniec spojený so život ohrozujúcou poruchou u detí. V roku 2016 vedci zistili, že mutácie v Tango2 spôsobujú zriedkavé ochorenie, ktoré je teraz oficiálne uznané ako porucha nedostatku Tango2 (TDD).

Celosvetovo je známych približne 110 pacientov s TDD, hoci celkovo sa odhaduje šesť až deväťtisíc nediagnostikovaných pacientov.

Keď telo zvýši svoje energetické potreby, bunky normálne vyčerpajú svoje zásoby uhľohydrátov a namiesto toho použijú lipidy na výrobu energie. Toto je obzvlášť dôležité pre srdce, ktoré získava 60 až 90 % svojich energetických potrieb zo spotreby lipidov v mitochondriách buniek.

Deti s nedostatkom Tango2 majú problém pokryť energetické nároky organizmu, čo vedie k život ohrozujúcim metabolickým krízam. Tieto epizódy sú charakterizované náhlymi poklesmi hladiny cukru v krvi, rozpadom svalov (rabdomyolýza) a potenciálne smrteľnými abnormálnymi srdcovými rytmami (srdcové arytmie). Krízy sú často spúšťané fyzickým stresom, ako napr. vysoká horúčka, vírusové infekcie alebo vynechanie jedla.

Hoci vzácnosť TDD znamená, že väčšina lekárov nikdy neuvidí prípad z prvej ruky, následky môžu byť zničujúce a mnohé rodiny sa spoliehajú na vysokokvalitné zákroky, ako sú glukózové IV v nemocniciach.

"Rodiny niekedy zistia nedostatok Tango2 až po dramatickom incidente," hovorí Vivek Malhotra, hlavný autor štúdie, ktorý prvýkrát objavil rodinu génov Tango pred dvoma desaťročiami. "V jednej chvíli sa všetko zdá normálne. Potom, v nízkoenergetickej situácii, svaly a srdce týchto detí nedržia krok."

Posledné desaťročie tím Malhotra študoval, čo robí Tango2 na molekulárnej úrovni a prečo jeho narušenie spôsobuje život ohrozujúce symptómy. Nedávno ukázali, že proteín sa nachádza v mitochondriách, čo naznačuje, že hrá dôležitú úlohu pri výrobe energie. Zistili tiež, že bunky s nedostatkom Tango2 akumulujú viac tukových kvapôčok a produkujú prebytočné reaktívne formy kyslíka, čo vedie k poškodeným alebo nevyužiteľným lipidom.

V najnovšej štúdii zverejnenej dnes vJournal of Cell BiologyVedci ukázali, že Tango2 sa viaže priamo na dôležitú molekulu tuku nazývanú acyl-CoA a transportuje ju do buniek ako raketoplán. Autori štúdie urobili zistenia označením Tango2 žiariacimi značkami na sledovanie ich pohybu v živých bunkách.

Objav vrhá nové svetlo na to, prečo sa u detí s TDD vyskytujú metabolické núdzové situácie. „Tango2 zachytáva tuky a hlási ich na spaľovanie.

Jednou z mála existujúcich terapií tohto stavu je podávať pacientom vysoké dávky vitamínu B5, základnej živiny, o ktorej je známe, že produkuje koenzým A.

Stále nevieme, prečo vitamín B5 pomáha niektorým pacientom vyhnúť sa metabolickým krízam, ale môže spôsobiť dráhu zvyškovej energie, ktorú Tango2 normálne podporuje. “

Dr. Agustin Lujan, prvý autor štúdie

Hoci nedostatok Tango2 je zriedkavý, veda o tom, ako bunky premieňajú tuk na tkanivá náročné na palivo, môže byť všeobecnejšia. "Mohlo by nám to pomôcť porozumieť srdcovým alebo svalovým ochoreniam v bežnej populácii," hovorí Dr. Malhotra. "Milióny ľudí zápasia so srdcovými problémami alebo abnormálnym metabolizmom lipidov a základná chémia nie je taká odlišná. Biológia zriedkavých chorôb nám môže pomôcť pochopiť ľudské zdravie vo všeobecnosti."

Autori štúdie teraz dúfajú, že presne určia, ako sa Tango2 sťahuje s acyl-CoA a či odovzdáva tieto tuky špecifickým enzýmom v mitochondriách. Budú tiež skúmať, či sa Tango2 počas stresu pohybuje medzi rôznymi časťami bunky.

Z praktického hľadiska by nové zistenia mohli v konečnom dôsledku informovať o liečbe alebo aspoň pomôcť lekárom rozpoznať včasné varovné príznaky nedostatku Tango2. "Čím viac objasníme molekulárny základ, tým lepšie sú naše šance na vývoj cielených terapií," hovorí Dr. Ombretta Foresti, spoluautorka štúdie a vedecká pracovníčka CRG. "A dúfajme, že s lepším pochopením môžeme rodinám poskytnúť viac než len núdzové opatrenia pred touto chorobou."

Výsledky štúdie boli možné vďaka medzinárodnej spolupráci vedcov, lekárov a asociácií pacientov, ako je Tango2 Research Foundation, ktorá umožnila analýzu údajov získaných z biologických vzoriek odobratých pacientom s týmto ochorením.

Pre rodičov postihnutých detí je každý krok vpred povzbudzujúci. „Každý nový objav a pohľad nás privádza bližšie k tomu, kde chceme byť,“ hovorí Mike Morris, rodič dieťaťa s TDD a spoluzakladateľ Tango2 Research Foundation.

„Sme vďační vedcom z celého sveta, ktorí pracujú na tom, aby poskladali túto skladačku a pozitívne ovplyvnili pacientov a rodiny žijúce s TDD,“ dodáva Kasha Morris, spoluzakladateľ Tango2 Research Foundation.

"Za posledné desaťročie zásadný, laboratórny výskum zmenil tento príbeh a ponúka nádej tam, kde predtým žiadna neexistovala. Táto cesta demonštruje hlboký vplyv boja proti prvým princípom v biologických vedách, ako aj dôležitú spoluprácu medzi výskumníkmi, lekármi a rodinami v boji proti ľudským patológiám" Závery Dr. Malhotra.

Zdroje: