新发现揭示了 Tango2 缺陷儿童的能量危机

新发现揭示了 Tango2 缺陷儿童的能量危机

研究人员研究了一种与一种罕见、严重疾病有关的蛋白质，他们的发现揭示了细胞在严重的代谢危机期间如何满足其能量需求。这些结果可能会导致该疾病的新治疗方法，并为涉及脂质代谢受损的其他疾病开辟新的研究机会。

当巴塞罗那基因组调控中心 (CRG) 的科学家于 2006 年首次发现一些蛋白质编码基因时，他们并不知道其中一个 Tango2 最终会与危及儿童生命的疾病相关。 2016年，研究人员发现Tango2突变会导致一种罕见疾病，目前官方将其命名为Tango2缺乏症（TDD）。

全世界大约有 110 名已知的 TDD 患者，但估计总共有六到九千名未确诊患者。

当身体增加能量需求时，细胞通常会耗尽碳水化合物储存并使用脂质来产生能量。这对于心脏来说尤其重要，心脏 60% 至 90% 的能量需求来自消耗细胞线粒体中的脂质。

患有 Tango2 缺陷的儿童难以满足身体的能量需求，从而导致危及生命的代谢危机。这些发作的特点是血糖突然下降、肌肉衰竭（横纹肌溶解）和可能致命的异常心律（心律失常）。危机通常是由身体压力引发的，例如：高烧、病毒感染或缺餐。

尽管 TDD 很少见，这意味着大多数医生永远不会亲眼看到病例，但其后果可能是毁灭性的，许多家庭依赖医院的葡萄糖静脉注射等高质量的干预措施。

该研究的资深作者维韦克·马尔霍特拉 (Vivek Malhotra) 说：“家人有时只有在发生戏剧性事件后才会发现 Tango2 缺陷。”他在二十年前首次发现了 Tango 基因家族。 “有那么一刻，一切看起来都很正常。然后，在低能量的情况下，这些孩子的肌肉和心脏就跟不上了。”

在过去的十年中，Malhotra 的团队一直在研究 Tango2 在分子水平上的作用以及为什么它的破坏会导致危及生命的症状。他们最近表明该蛋白质位于线粒体中，表明它在能量产生中发挥着重要作用。他们还发现，Tango2缺陷的细胞会积累更多的脂肪滴并产生过量的活性氧，导致脂质受损或无法使用。

在今天发表的最新研究中细胞生物学杂志研究人员表明，Tango2 直接与一种称为酰基辅酶 A 的重要脂肪分子结合，并将其像航天飞机一样运输到细胞中。研究作者通过用发光标记标记 Tango2 来跟踪它们在活细胞中的运动，从而得出了这一发现。

这一发现为为什么 TDD 儿童会发生代谢紧急情况提供了新的线索。 “Tango2 捕获脂肪并报告它们的燃烧情况。

现有的为数不多的治疗这种疾病的方法之一是给患者服用高剂量的维生素 B5，这是一种已知可产生辅酶 A 的必需营养素。

我们仍然不知道为什么维生素 B5 可以帮助一些患者避免代谢危机，但它可能会导致 Tango2 通常支持的残余能量途径。 “

该研究的第一作者 Agustin Lujan 博士

尽管 Tango2 缺陷很罕见，但细胞如何将脂肪转化为耗能组织的科学可能更为普遍。 “它可以帮助我们了解普通人群的心脏或肌肉疾病，”马尔霍特拉博士说。 “数百万人患有心脏病或脂质代谢异常，基础化学并没有那么不同。罕见疾病的生物学可以帮助我们了解人类的总体健康状况。”

研究作者现在希望确切地确定 Tango2 如何与酰基辅酶 A 结合，以及它是否将这些脂肪传递给线粒体内的特定酶。他们还将检查 Tango2 在压力期间是否在细胞的不同部分之间移动。

实际上，新发现最终可以为治疗提供信息，或者至少帮助医生识别 Tango2 缺陷的早期预警信号。该研究的合著者、CRG 的科学家 Ombretta Foresti 博士说：“我们对分子基础了解得越多，开发靶向疗法的机会就越大。” “希望通过更好的理解，我们可以在这种疾病发生之前为家庭提供的不仅仅是紧急措施。”

这项研究的结果之所以能够取得，要归功于科学家、医生和 Tango2 研究基金会等患者协会之间的国际合作，该基金会能够对从患有该疾病的患者身上采集的生物样本中获得的数据进行分析。

对于受影响儿童的父母来说，每一步的进步都是令人鼓舞的。 “每一个新的发现和见解都让我们更接近我们最终想要达到的目标，”患有 TDD 的孩子的家长、Tango2 研究基金会的联合创始人 Mike Morris 说道。

Tango2 研究基金会联合创始人 Kasha Morris 补充道：“我们感谢世界各地的科学家，他们致力于解决这个难题，并对 TDD 患者和家庭产生积极影响。”

“在过去的十年里，基于实验室的基础研究改变了这种说法，并带来了曾经不存在的希望。这一旅程展示了与生命科学第一原理作斗争的深远影响，以及研究人员、医生和家庭在对抗人类病理方面的重要合作。”马尔霍特拉博士总结道。

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