Niedrig dosiertes Megestrol stärkt die Hormontherapie bei ER-positivem Brustkrebs

Niedrig dosiertes Megestrol stärkt die Hormontherapie bei ER-positivem Brustkrebs

Eine präoperative Studie zeigt, dass die Aktivierung des Progesteronrezeptors mit niedrig dosiertem Megestrol die Östrogenblockade vertiefen und die Tumorproliferation ohne zusätzliche Toxizität eindämmen kann, was auf einen einfacheren Weg zur Stärkung der Hormontherapie bei ER-positivem Brustkrebs hinweist.

Studie: Bewertung des Progesteronrezeptoragonisten Megestrol plus Letrozol bei Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium: die randomisierte PIONEER-Studie der Phase 2b mit Zeitfenster. Bildnachweis: Gorodenkoff/Shutterstock.com

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verursacht Brustkrebs jedes Jahr 670.000 Todesfälle. Etwa drei Viertel dieser Krebsarten exprimieren Östrogenrezeptoren (ER), und diese werden hauptsächlich im adjuvanten und metastasierten Bereich mit Antiöstrogenen behandelt. Ein aktueller Artikel in Naturkrebs berichteten über die PIONEER-Studie, in der die Wirkung der Zugabe des Progesteronrezeptor (PR)-Agonisten Megestrolacetat, eines synthetischen Gestagens, zu dieser Therapie in einer kurzen präoperativen „Window-of-Opportunity“-Studie untersucht wurde.

Neubewertung von Gestagenen nach jahrzehntelanger klinischer Kontroverse

Antiöstrogene wie der Aromatasehemmer Letrozol sind die erste Wahl bei ER-positivem Brustkrebs. Es kommt zu Behandlungsversagen und Nebenwirkungen, die so schwerwiegend sind, dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Dazu gehören unerträgliche Hitzewallungen und andere perimenopausale Symptome.

Einige davon könnten durch Gestagene gelindert werden, die auf die PR einwirken. Megestrolacetat ist ein für metastasierten ER-positiven Brustkrebs zugelassenes Gestagen in einer Dosierung von 160 mg pro Tag. Zu den potenziell gefährlichen Nebenwirkungen dieser hohen Dosis gehören Bluthochdruck, Gewichtszunahme und venöse Thromboembolien (VTE). Niedrigere Megestrol-Dosen (20 bis 40 mg pro Tag) reduzieren Hitzewallungen bei Frauen, die Antiöstrogene einnehmen, wie in früheren randomisierten Studien gezeigt, sind für diese Anwendung jedoch noch nicht zugelassen.

Einige Studien deuten darauf hin, dass Gestagene das Brustkrebsrisiko erhöhen. Bemerkenswerterweise deuten frühe Daten der Women’s Health Initiative zur Hormontherapie in den Wechseljahren auf das Gestagen Medroxyprogesteronacetat hin. Die 18-Jahres-Follow-up-Daten zeigten jedoch keinen Unterschied in der Gesamtmortalität, der auf die Zugabe eines Gestagens zurückzuführen war, und der Zusammenhang mit der Brustkrebsinzidenz bleibt umstritten.

Neuere Studien zur Kombinationshormontherapie mit Gestagenen wie Dydrogesteron und Progesteron widersprechen diesem Zusammenhang. Prämenopausale Frauen mit höheren endogenen Progesteronspiegeln haben ein geringeres Brustkrebsrisiko.

In-vitro-Studien zu Brustkrebs weisen auch auf dramatische Verschiebungen in der ER-vermittelten Zielgentranskription nach Progesteronexposition hin. Infolgedessen führt eine Kombination von Antiöstrogenen mit Progesteron zu einer stärkeren antiproliferativen Wirkung als mit jedem der beiden Wirkstoffe allein. Dieser Effekt könnte sowohl die durch ER-Reprogrammierung vermittelte PR-Aktivierung als auch PR-ER-Wechselwirkungen widerspiegeln, die die ER-Bindung an kanonische Zielgene verringern.

Die aktuelle PIONEER-Studie, eine präoperative Studie zu Letrozol plus PR-Agonist Megestrolacetat im Vergleich zu Letrozol allein bei postmenopausalen Frauen mit ER-positivem Brustkrebs, zielt darauf ab, die Tumoraktivität bei postmenopausal operablem ER-positivem humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2, auch bekannt als ERBB2)-negativem Brustkrebs mit kombinierter Letrozol-Megestrol-Therapie im Vergleich zu Letrozol allein zu untersuchen. Es wurden zwei Dosen Megestrol verwendet, nämlich die höhere 160-mg-Dosis, die als Krebsmedikament für metastasierten ER-positiven Brustkrebs zugelassen ist, und die niedrigere 40-mg-Dosis, die sicherer und besser verträglich ist, jedoch nicht als antiproliferatives Mittel bei dieser Erkrankung zugelassen ist.

Vergleich von niedrig- und hochdosiertem Megestrol mit Letrozol

Die PIONEER-Studie randomisierte 244 Teilnehmer, von denen 198 für den primären Endpunkt auswertbar waren, in einer dreiarmigen randomisierten kontrollierten Studie (RCT). Ziel war es, ER-positiven Brustkrebs im Frühstadium zu vergleichen, der mit Letrozol mit und ohne Megestrol in einer Dosierung von 40 mg oder 160 mg pro Tag behandelt wurde. Basierend auf der Ki67-Expression wurde bei jeder Veränderung eine Tumorproliferation beobachtet, wobei Ki67 ein Proteinmarker der Zellproliferation ist, der als früher pharmakodynamischer Biomarker und nicht als klinisches Ergebnis dient.

Studienergebnisse

Megestrol hemmt die Proliferation

Die Kombination von Megestrol mit Letrozol war im Vergleich zu Letrozol allein mit einem stärkeren Rückgang der Tumorzellproliferation verbunden. Dieser Befund blieb auch nach Anpassung an den Tumorgrad bestehen. Die Megestrol-Dosierung veränderte die endgültige antiproliferative Wirkung nicht.

Diese Effekte wurden mithilfe von Aurora-Kinase-A-Assays (AURKA) bestätigt, die stark mit den Ki67-Ergebnissen korrelierten. Dies bestätigt die alternative Verwendung von AURKA als Maß für die proliferative Aktivität.

Am Ende der Behandlung waren die mittleren Ki67-Spiegel bei der kombinierten Behandlung mit Letrozol und Megestrol unabhängig von der Dosierung um 30 % niedriger als bei der alleinigen Behandlung mit Letrozol. Bei etwa 65 % der Teilnehmer unter Letrozol allein wurde ein hervorragendes Ansprechen auf die Behandlung erreicht, was durch einen Ki67-Wert von 10 % oder weniger signalisiert wurde, bei etwa 80 % der anderen beiden Behandlungsarme mit kombinierter Behandlung. In ähnlicher Weise wurde bei etwa 27 % der Monotherapie-Empfänger ein vollständiger Stillstand des Zellzyklus beobachtet, im Vergleich zu etwa 40 % der Kombinationstherapie-Empfänger.

Megestrol unterdrückt PR

Megestrol führte bei beiden Dosierungen zu einer PR-Unterdrückung mit vergleichbarer Wirksamkeit. Von 196 Teilnehmern mit vollständigen PR-Daten waren 174 PR-positiv und 25 % davon, 44 Teilnehmer, hatten nach Abschluss der Behandlung weniger als 1 % PR-positive Zellen. Interessanterweise erhielten 91 % von ihnen Megestrol.

Auch hier hatten 61 % der PR-positiven Tumoren am Ende der Behandlung 10 % oder mehr PR-positive Zellen, wobei 66 % dieser Tumoren in Kombinationstherapiearmen auftraten. Die höchsten ER-positiven und PR-positiven Expressionsniveaus sagen eine außergewöhnliche Reaktion auf Aromatasehemmer voraus, basierend auf explorativen Untergruppenanalysen, die eine Untergruppe umreißen, die möglicherweise kein zusätzliches Megestrol benötigt.

Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Verwendung der diagnostischen Histologie anhand einer Kernbiopsie anstelle der chirurgischen Histologie als Leitfaden für die adjuvante Behandlung einer präoperativen Antiöstrogentherapie.

Megestrol beeinträchtigt die ER-Genombindung

Tumorbiopsien zeigten eine durch Megestrol induzierte verringerte ER-Bindung an wichtigen regulatorischen ER-Bindungsstellen neben kanonischen ER-Zielgenen. Dies führte zu einer ER-Repression. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer präklinischer Studien und legt nahe, dass Megestrol PR aktiviert, was zu einer funktionellen ER-Unterdrückung und Neuprogrammierung führt; Allerdings können unabhängig von der Megestrol-Dosierung zusätzliche nukleäre Rezeptor-vermittelte Wirkungen nicht ausgeschlossen werden.

Die Nebenwirkungen waren in allen drei Armen ähnlich; Allerdings war die Versuchsdauer zu kurz, um ordnungsgemäße Sicherheitsbewertungen zu ermöglichen. Am häufigsten traten Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Übelkeit auf, obwohl die Einnahme von Megestrol bei höchstens 10 % der Empfängerinnen Mundtrockenheit, Atemnot und Vaginalblutungen verursachte. Eine behandlungsbedingte Hypertonie wurde im 160-mg-Arm beobachtet, jedoch nicht im 40-mg- oder Letrozol-Monoarm. Die postoperativen venösen Thromboembolieraten lagen nicht über den erwarteten Werten, eine Zuordnung zu Megestrol konnte jedoch nicht festgestellt werden.

Niedrig dosiertes Megestrol reduziert Hitzewallungen bei Frauen unter Antiöstrogentherapie, wie in früheren Studien gezeigt wurde, fördert die Therapietreue und verbessert so die Ergebnisse. Darüber hinaus hemmt es direkt die Tumorzellproliferation, höchstwahrscheinlich durch PR-Aktivierung mit nachgeschalteter Unterdrückung der ER-Aktivität und nicht durch PR-Repression selbst, was sich in kurzfristigen Biomarkerveränderungen widerspiegelt.

Cyclin-abhängige Kinase-4- und 6-Inhibitoren (CDK4/6) wie Abemaciclib werden derzeit routinemäßig zur adjuvanten Behandlung von Hochrisikotumoren eingesetzt. Bei schlechter Verträglichkeit oder Unzugänglichkeit könnten sie möglicherweise bei sorgfältig ausgewählten Patienten durch Megestrol ergänzt oder selektiv ersetzt werden, bis der langfristige klinische Nutzen in zukünftigen Studien bestätigt wird, was auch kosteneffektiver ist.

Eine niedrig dosierte PR-Aktivierung verstärkt die endokrinen Therapiesignale

Die Studie legt nahe, dass die Kombination von niedrig dosiertem Megestrol mit Letrozol die therapeutische Wirksamkeit auf der Ebene der Tumorproliferations-Biomarker steigert. Neben der Linderung von Hitzewallungen, wie bereits in anderen Studien berichtet, wodurch die Therapietreue verbessert und die Patientenergebnisse verbessert werden, wird hier gezeigt, dass es eine direkte antiproliferative Wirkung hat, die durch PR-Aktivierung und ER-Neuprogrammierung vermittelt wird, eine Hypothese, die in längerfristigen, ergebnisorientierten Studien validiert werden muss.

Laden Sie jetzt Ihr PDF-Exemplar herunter!

Quellen: