Il megestrolo a basso dosaggio rafforza la terapia ormonale per il cancro al seno ER-positivo

Il megestrolo a basso dosaggio rafforza la terapia ormonale per il cancro al seno ER-positivo

Uno studio preoperatorio mostra che l’attivazione del recettore del progesterone con megestrolo a basso dosaggio può intensificare il blocco degli estrogeni e frenare la proliferazione del tumore senza ulteriore tossicità, suggerendo una via più semplice per rafforzare la terapia ormonale nel cancro al seno ER-positivo.

Studio: Valutazione dell'agonista del recettore del progesterone megestrolo più letrozolo in donne con carcinoma mammario in fase iniziale positivo per il recettore degli estrogeni: lo studio PIONEER randomizzato con finestra temporale di fase 2b. Credito fotografico: Gorodenkoff/Shutterstock.com

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), il cancro al seno provoca 670.000 morti ogni anno. Circa tre quarti di questi tumori esprimono recettori per gli estrogeni (ER) e questi sono principalmente trattati con antiestrogeni nel contesto adiuvante e metastatico. Un recente articolo inCancro naturalehanno riportato lo studio PIONEER, che ha esaminato l’effetto dell’aggiunta dell’agonista del recettore del progesterone (PR), megestrolo acetato, un progestinico sintetico, a questa terapia in un breve studio preoperatorio con finestra di opportunità.

Rivalutazione dei progestinici dopo decenni di controversia clinica

Gli antiestrogeni come il letrozolo, un inibitore dell’aromatasi, sono la prima scelta per il cancro al seno ER-positivo. Si verificano fallimenti terapeutici ed effetti collaterali così gravi che il trattamento deve essere interrotto. Questi includono vampate di calore insopportabili e altri sintomi della perimenopausa.

Alcuni di questi potrebbero essere alleviati dai progestinici, che agiscono sul PR. Megestrol acetato è un progestinico approvato per il cancro al seno metastatico ER-positivo alla dose di 160 mg al giorno. Gli effetti collaterali potenzialmente pericolosi di questa dose elevata includono ipertensione arteriosa, aumento di peso e tromboembolia venosa (TEV). Dosi più basse di megestrolo (da 20 a 40 mg al giorno) riducono le vampate di calore nelle donne che assumono antiestrogeni, come dimostrato in precedenti studi randomizzati, ma non sono ancora approvati per questo uso.

Alcuni studi suggeriscono che i progestinici aumentano il rischio di cancro al seno. In particolare, i primi dati della Women's Health Initiative sulla terapia ormonale in menopausa suggeriscono l'uso del progestinico medrossiprogesterone acetato. Tuttavia, i dati di follow-up a 18 anni non hanno mostrato differenze nella mortalità per tutte le cause attribuibili all’aggiunta di un progestinico, e l’associazione con l’incidenza del cancro al seno rimane controversa.

Studi recenti sulla terapia ormonale combinata con gestageni come didrogesterone e progesterone contraddicono questa connessione. Le donne in premenopausa con livelli di progesterone endogeno più elevati hanno un rischio inferiore di cancro al seno.

Studi in vitro sul cancro al seno indicano anche cambiamenti drammatici nella trascrizione del gene bersaglio mediata dall’ER in seguito all’esposizione al progesterone. Di conseguenza, una combinazione di antiestrogeni e progesterone determina un effetto antiproliferativo più forte rispetto a quello ottenuto con uno dei due agenti da solo. Questo effetto potrebbe riflettere sia l'attivazione PR mediata dalla riprogrammazione dell'ER sia le interazioni PR-ER che riducono il legame dell'ER ai geni bersaglio canonici.

L'attuale studio PIONEER, uno studio preoperatorio sul letrozolo più agonista PR megestrolo acetato rispetto al letrozolo da solo in donne in postmenopausa con carcinoma mammario ER-positivo, mira a valutare l'attività tumorale nel carcinoma mammario operabile in postmenopausa ER-positivo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2, noto anche come ERBB2)-negativo con la terapia combinata letrozolo-megestrolo rispetto al solo letrozolo. Sono state utilizzate due dosi di megestrolo, vale a dire la dose più alta da 160 mg, che è approvata come farmaco antitumorale per il cancro al seno metastatico ER-positivo, e la dose più bassa da 40 mg, che è più sicura e meglio tollerata ma non è approvata come agente antiproliferativo in questa malattia.

Confronto tra megestrolo a basso e ad alto dosaggio con letrozolo

Lo studio PIONEER ha randomizzato 244 partecipanti, 198 dei quali erano valutabili per l'endpoint primario, in uno studio randomizzato e controllato a tre bracci (RCT). L'obiettivo era confrontare il cancro al seno ER-positivo in stadio iniziale trattato con letrozolo con e senza megestrolo alla dose di 40 mg o 160 mg al giorno. Sulla base dell'espressione di Ki67, è stata osservata proliferazione tumorale con ciascuna alterazione, essendo Ki67 un marcatore proteico della proliferazione cellulare che funge da biomarcatore farmacodinamico precoce piuttosto che da risultato clinico.

Risultati dello studio

Megestrol inibisce la proliferazione

La combinazione di megestrolo con letrozolo è stata associata ad una maggiore diminuzione della proliferazione delle cellule tumorali rispetto al letrozolo da solo. Questo risultato persisteva anche dopo l’aggiustamento per il grado del tumore. Il dosaggio di Megestrol non ha alterato l'effetto antiproliferativo finale.

Questi effetti sono stati confermati utilizzando i test Aurora Kinase A (AURKA), che erano altamente correlati con i risultati Ki67. Ciò conferma l'uso alternativo di AURKA come misura dell'attività proliferativa.

Alla fine del trattamento, i livelli medi di Ki67 erano inferiori del 30% con il trattamento combinato di letrozolo e megestrolo rispetto al letrozolo da solo, indipendentemente dal dosaggio. Un’eccellente risposta al trattamento, come indicato da un valore Ki67 pari o inferiore al 10%, è stata ottenuta in circa il 65% dei partecipanti trattati con letrozolo da solo e in circa l’80% negli altri due bracci di trattamento combinato. Allo stesso modo, l’arresto completo del ciclo cellulare è stato osservato in circa il 27% dei soggetti trattati in monoterapia, rispetto a circa il 40% dei soggetti trattati con la terapia di combinazione.

Megestrol sopprime il PR

Megestrol ha determinato la soppressione della PR con efficacia comparabile con entrambi i dosaggi. Dei 196 partecipanti con dati PR completi, 174 erano PR positivi e il 25% di questi, 44 partecipanti, avevano meno dell'1% di cellule PR positive dopo il completamento del trattamento. È interessante notare che il 91% di loro ha ricevuto megestrolo.

Ancora una volta, il 61% dei tumori PR-positivi presentava il 10% o più di cellule PR-positive alla fine del trattamento, con il 66% di questi tumori che si è verificato nei bracci di terapia di combinazione. I più alti livelli di espressione ER-positivi e PR-positivi predicono una risposta eccezionale agli inibitori dell’aromatasi sulla base di analisi esplorative di sottogruppi che delineano un sottogruppo che potrebbe non richiedere ulteriore megestrolo.

Questi risultati evidenziano l’importanza di utilizzare l’istologia diagnostica ricavata dalla biopsia piuttosto che l’istologia chirurgica per guidare la gestione adiuvante della terapia antiestrogenica preoperatoria.

Megestrolo compromette il legame del genoma ER

Le biopsie tumorali hanno mostrato un legame ridotto dell’ER indotto da megestrolo nei principali siti regolatori di legame dell’ER adiacenti ai geni bersaglio canonici dell’ER. Ciò ha provocato la repressione dell’ER. Ciò conferma i risultati di precedenti studi preclinici e suggerisce che il megestrolo attiva il PR, portando alla soppressione e alla riprogrammazione dell'ER funzionale; Tuttavia, indipendentemente dal dosaggio di megestrolo, non possono essere esclusi ulteriori effetti mediati dai recettori nucleari.

Gli effetti collaterali erano simili in tutti e tre i bracci; Tuttavia, la durata dell’esperimento è stata troppo breve per consentire adeguate valutazioni della sicurezza. I sintomi più comuni erano dolori articolari, affaticamento, mal di testa e nausea, sebbene l'assunzione di megestrolo abbia causato secchezza delle fauci, mancanza di respiro e sanguinamento vaginale nel 10% o meno dei riceventi. L’ipertensione emergente dal trattamento è stata osservata nel braccio da 160 mg ma non nel monobraccio da 40 mg o letrozolo. I tassi di tromboembolia venosa postoperatoria non erano superiori ai valori attesi, ma non è stato possibile determinare un'associazione con il megestrolo.

Il megestrolo a basso dosaggio riduce le vampate di calore nelle donne in terapia con antiestrogeni, come dimostrato in studi precedenti, promuovendo l’aderenza e quindi migliorando i risultati. Inoltre, inibisce direttamente la proliferazione delle cellule tumorali, molto probabilmente attraverso l'attivazione del PR con repressione a valle dell'attività dell'ER, piuttosto che attraverso la repressione del PR stessa, come riflesso nei cambiamenti a breve termine dei biomarcatori.

Gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) come abemaciclib sono attualmente utilizzati di routine per il trattamento adiuvante dei tumori ad alto rischio. In casi di scarsa tollerabilità o inaccessibilità, potrebbero essere potenzialmente integrati o sostituiti selettivamente con megestrolo in pazienti accuratamente selezionati fino a quando il beneficio clinico a lungo termine non sarà confermato in studi futuri, che è anche più conveniente.

L’attivazione del PR a basso dosaggio migliora i segnali della terapia endocrina

Lo studio suggerisce che la combinazione di megestrolo a basso dosaggio con letrozolo aumenta l’efficacia terapeutica a livello dei biomarcatori della proliferazione tumorale. Oltre ad alleviare le vampate di calore, come precedentemente riportato in altri studi, migliorando così l'aderenza e i risultati dei pazienti, qui è stato dimostrato che ha un effetto antiproliferativo diretto mediato dall'attivazione del PR e dalla riprogrammazione dell'ER, un'ipotesi che deve essere convalidata in studi a lungo termine orientati ai risultati.

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Fonti: