Studiet afslører en mulig biomarkør forbundet med MS-sygdomsprogression

Studiet afslører en mulig biomarkør forbundet med MS-sygdomsprogression

En ny undersøgelse udført af University of Toronto har opdaget en potentiel biomarkør forbundet med multipel sklerose (MS) sygdomsprogression, der kan hjælpe med at identificere patienter, der mest sandsynligt vil drage fordel af ny medicin.

Resultaterne blev offentliggjort i dag iNaturimmunologiog valideret i både musemodeller og mennesker.

Vi mener, at vi har opdaget en potentiel biomarkør, der indikerer, at en patient oplever såkaldt "kompartmentaliseret inflammation" i centralnervesystemet, et fænomen, der er stærkt forbundet med progressionen af ​​MS. Det var virkelig svært at vide, hvem der gjorde fremskridt, og hvem der ikke var."

Jen Gommerman, professor og formand for immunologi ved U of T Temerty School of Medicine

Ifølge MS Canada har Canada en af ​​de højeste forekomster af MS i verden, med over 4.300 canadiere diagnosticeret med sygdommen hvert år.

Omkring 10 procent af mennesker med MS er i starten diagnosticeret med progressiv MS, hvilket fører til gradvis forværring af symptomer og stigende invaliditet over tid. Patienter, der oprindeligt blev diagnosticeret med den mere almindelige form for recidiverende-remitterende MS, kan også udvikle progressiv MS, efterhånden som sygdommen skrider frem.

"Vi har immunmodulerende lægemidler, der kan modulere tilbagefalds- og remissionsfasen af ​​sygdommen," siger Valeria Ramaglia, en videnskabsmand ved Krembil Brain Institute i University Health Network og assisterende professor i immunologi ved Temerty Medicine.

"Men når MS udvikler sig, er situationen helt anderledes. Vi har ingen effektive behandlinger."

Ramaglia, der ledede undersøgelsen sammen med Gommerman, påpeger, at der indtil deres undersøgelse ikke var nogen god model i forskningsfeltet, der replikerer patologien ved progressiv MS.

For at forstå de mekanismer, der driver progressiv MS, udviklede forskere en ny musemodel, der efterligner skaden i hjernens grå substans, som ses hos mennesker med progressiv MS. Et kendetegn ved denne såkaldte gråstofskade er kompartmentaliseret betændelse i leptomeninges, en tynd, plastiklignende hinde, der dækker hjernen og rygmarven.

Ved at bruge deres musemodel observerede de også en cirka 800 gange stigning i et immunsignal kaldet CXCL13 og signifikant lavere niveauer af et andet immunprotein kaldet BAFF.

Ved at behandle disse mus med BTK-hæmmere - som i øjeblikket testes i kliniske forsøg mod progressiv MS - afkodede forskerne et kredsløb i hjernen, der førte til skader på grå stof og betændelse. De fandt også, at BTK-hæmmere gendannede CXCL13- og BAFF-niveauer til niveauerne for raske mus.

Disse resultater fik forskerne til at antage, at forholdet mellem CXCL13 og BAFF kunne være en surrogatmarkør for leptomeningeal inflammation.

For at teste validiteten af ​​deres resultater hos mennesker målte forskerne CXCL13-til-BAFF-forholdet i postmortem hjernevæv fra mennesker med MS og i cerebrospinalvæsken i en levende kohorte af mennesker med MS. I begge tilfælde var et højt CXCL13-til-BAFF-forhold forbundet med mere kompartmentaliseret inflammation i hjernen.

Hidtil har BTK-hæmmere haft blandede resultater i kliniske forsøg med mennesker med MS. Ramaglia siger, at uden en nem måde at opdage leptomeningeal betændelse på, omfattede forsøgene sandsynligvis deltagere, som ikke havde denne funktion og var usandsynligt at drage fordel af stoffet. Eventuelle positive resultater fra personer med opdelt betændelse vil derefter blive fortyndet.

"Hvis vi kan bruge forholdet som en indikator til at fortælle, hvilke patienter der skal behandles med et lægemiddel mod leptomeningeal inflammation, kan det revolutionere den måde, vi udfører kliniske forsøg og behandler patienter på," siger Ramaglia.

Mens hun bygger sit eget forskningsprogram på Krembil Brain Institute, fortsætter Ramaglia med at arbejde sammen med Gommerman for at studere, hvordan CXCL13-til-BAFF-forholdet kan bruges til at fremme præcisionsmedicin for mennesker med MS. De arbejder sammen med medicinalfirmaerne bag BTK-hæmmerforsøgene for at undersøge, om de deltagere, der reagerede stærkest på stofferne, også havde et højt forhold mellem CXCL13 og BAFF.

Ramaglia planlægger også at studere CXCL13- og BAFF-niveauer hos mennesker med tidlig MS for at se, om de kan forudsige, hvem der sandsynligvis vil udvikle progressiv MS senere i livet.

Hun siger, at hendes tid som forskningsassistent i Gommermans laboratorium spillede en nøglerolle i, at hun blev en uafhængig forsker.

"Jens laboratorium var et fantastisk springbræt for mig. Det gav mig plads og uafhængighed til at udvikle min egen forskning."

Denne forskning blev støttet af Canadian Institutes of Health Research, MS Canada, National Multiple Sclerosis Society og det amerikanske forsvarsministerium.

Kilder: