Onderzoek onthult een mogelijke biomarker die verband houdt met de progressie van de MS-ziekte

Onderzoek onthult een mogelijke biomarker die verband houdt met de progressie van de MS-ziekte

Een nieuwe studie uitgevoerd door de Universiteit van Toronto heeft een potentiële biomarker ontdekt die verband houdt met de ziekteprogressie van multiple sclerose (MS) en die zou kunnen helpen bij het identificeren van patiënten die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij nieuwe medicijnen.

De resultaten zijn vandaag gepubliceerd inNatuurimmunologieen gevalideerd in zowel muismodellen als mensen.

Wij denken dat we een potentiële biomarker hebben ontdekt die aangeeft dat een patiënt zogenaamde ‘gecompartimenteerde ontstekingen’ in het centrale zenuwstelsel ervaart, een fenomeen dat sterk geassocieerd is met de progressie van MS. Het was echt moeilijk om te weten wie vooruitgang boekte en wie niet.

Jen Gommerman, professor en voorzitter van Immunologie aan de U of T Temerty School of Medicine

Volgens MS Canada heeft Canada een van de hoogste MS-percentages ter wereld, met jaarlijks meer dan 4.300 Canadezen waarbij de ziekte wordt vastgesteld.

Bij ongeveer 10 procent van de mensen met MS wordt aanvankelijk de diagnose progressieve MS gesteld, wat na verloop van tijd leidt tot een geleidelijke verergering van de symptomen en toenemende invaliditeit. Patiënten bij wie aanvankelijk de diagnose van de meer algemene vorm van relapsing-remitting MS is gesteld, kunnen ook progressieve MS ontwikkelen naarmate de ziekte voortschrijdt.

“We hebben immunomodulerende medicijnen die de terugval- en remissiefase van de ziekte kunnen moduleren”, zegt Valeria Ramaglia, wetenschapper aan het Krembil Brain Institute van het University Health Network en assistent-professor immunologie bij Temerty Medicine.

"Maar als MS vordert, is de situatie compleet anders. We hebben geen effectieve therapieën."

Ramaglia, die samen met Gommerman de studie leidde, wijst erop dat er tot hun studie geen goed model op onderzoeksgebied bestond dat de pathologie van progressieve MS repliceerde.

Om de mechanismen te begrijpen die progressieve MS aandrijven, ontwikkelden onderzoekers een nieuw muismodel dat de schade in de grijze hersenmassa nabootst die wordt waargenomen bij mensen met progressieve MS. Een kenmerk van deze zogenaamde schade aan de grijze stof is een gecompartimenteerde ontsteking in de leptomeningen, een dun, plasticachtig membraan dat de hersenen en het ruggenmerg bedekt.

Met behulp van hun muismodel observeerden ze ook een ongeveer 800-voudige toename van een immuunsignaal genaamd CXCL13 en significant lagere niveaus van een ander immuuneiwit genaamd BAFF.

Door deze muizen te behandelen met BTK-remmers – die momenteel worden getest in klinische onderzoeken tegen progressieve MS – decodeerden de onderzoekers een circuit in de hersenen dat leidde tot schade aan de grijze stof en ontstekingen. Ze ontdekten ook dat BTK-remmers de CXCL13- en BAFF-niveaus herstelden naar die van gezonde muizen.

Deze resultaten brachten de onderzoekers ertoe te veronderstellen dat de verhouding van CXCL13 tot BAFF een surrogaatmarker zou kunnen zijn voor leptomeningeale ontsteking.

Om de geldigheid van hun bevindingen bij mensen te testen, maten de onderzoekers de CXCL13-tot-BAFF-ratio in postmortem hersenweefsel van mensen met MS en in het hersenvocht van een levend cohort mensen met MS. In beide gevallen was een hoge CXCL13-tot-BAFF-ratio geassocieerd met meer gecompartimenteerde ontstekingen in de hersenen.

Tot nu toe hebben BTK-remmers gemengde resultaten opgeleverd in klinische onderzoeken bij mensen met MS. Ramaglia zegt dat zonder een gemakkelijke manier om leptomeningeale ontstekingen op te sporen, de onderzoeken waarschijnlijk deelnemers omvatten die dit kenmerk niet hadden en waarvan het onwaarschijnlijk was dat ze baat zouden hebben bij het medicijn. Eventuele positieve resultaten van mensen met gecompartimenteerde ontstekingen zouden dan verwateren.

“Als we de ratio kunnen gebruiken als indicator om te bepalen welke patiënten moeten worden behandeld met een medicijn tegen leptomeningeale ontstekingen, kan dit een revolutie teweegbrengen in de manier waarop we klinische onderzoeken uitvoeren en patiënten behandelen”, zegt Ramaglia.

Terwijl ze haar eigen onderzoeksprogramma aan het Krembil Brain Institute opbouwt, blijft Ramaglia samenwerken met Gommerman om te onderzoeken hoe de CXCL13-BAFF-ratio kan worden gebruikt om precisiegeneeskunde voor mensen met MS te bevorderen. Ze werken samen met de farmaceutische bedrijven achter de onderzoeken naar BTK-remmers om te onderzoeken of de deelnemers die het sterkst op de medicijnen reageerden ook een hoge verhouding CXCL13 tot BAFF hadden.

Ramaglia is ook van plan de CXCL13- en BAFF-niveaus te bestuderen bij mensen met vroege MS om te zien of ze kunnen voorspellen wie waarschijnlijk op latere leeftijd progressieve MS zal ontwikkelen.

Ze zegt dat haar tijd als onderzoeksassistent in het laboratorium van Gommerman een sleutelrol heeft gespeeld bij het worden van een onafhankelijk onderzoeker.

"Jens lab was voor mij een geweldige opstap. Het gaf mij de ruimte en onafhankelijkheid om mijn eigen onderzoek te ontwikkelen."

Dit onderzoek werd ondersteund door de Canadian Institutes of Health Research, MS Canada, de National Multiple Sclerosis Society en het Amerikaanse ministerie van Defensie.

Bronnen: