Estudo descobre um possível biomarcador ligado à progressão da doença EM

Estudo descobre um possível biomarcador ligado à progressão da doença EM

Um novo estudo conduzido pela Universidade de Toronto descobriu um potencial biomarcador ligado à progressão da doença da esclerose múltipla (EM) que poderia ajudar a identificar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiarem de novos medicamentos.

Os resultados foram publicados hoje emImunologia da naturezae validado em modelos de camundongos e humanos.

Acreditamos ter descoberto um potencial biomarcador que indica que um paciente está apresentando a chamada “inflamação compartimentalizada” no sistema nervoso central, um fenômeno que está fortemente associado à progressão da EM. Foi muito difícil saber quem estava progredindo e quem não estava.”

Jen Gommerman, professora e presidente de Imunologia na U of T Temerty School of Medicine

De acordo com a MS Canada, o Canadá tem uma das taxas mais altas de EM do mundo, com mais de 4.300 canadenses diagnosticados com a doença a cada ano.

Cerca de 10 por cento das pessoas com EM são inicialmente diagnosticadas com EM progressiva, o que leva ao agravamento gradual dos sintomas e ao aumento da incapacidade ao longo do tempo. Os pacientes inicialmente diagnosticados com a forma mais comum de EM remitente-recorrente também podem desenvolver EM progressiva à medida que a doença progride.

“Temos medicamentos imunomoduladores que podem modular a fase de recidiva e remissão da doença”, diz Valeria Ramaglia, cientista do Krembil Brain Institute da University Health Network e professora assistente de imunologia na Temerty Medicine.

“Mas quando a EM progride, a situação é completamente diferente. Não temos terapias eficazes”.

Ramaglia, que co-liderou o estudo com Gommerman, salienta que, até ao seu estudo, não havia nenhum bom modelo no campo de investigação que replicasse a patologia da EM progressiva.

Para compreender os mecanismos que impulsionam a EM progressiva, os investigadores desenvolveram um novo modelo de rato que imita os danos na massa cinzenta do cérebro observados em pessoas com EM progressiva. Uma marca registrada desse chamado dano à substância cinzenta é a inflamação compartimentada nas leptomeninges, uma membrana fina, semelhante a plástico, que cobre o cérebro e a medula espinhal.

Usando seu modelo de camundongo, eles também observaram um aumento de aproximadamente 800 vezes em um sinal imunológico chamado CXCL13 e níveis significativamente mais baixos de outra proteína imunológica chamada BAFF.

Ao tratar estes ratos com medicamentos inibidores de BTK – atualmente a ser testados em ensaios clínicos contra a EM progressiva – os investigadores descodificaram um circuito no cérebro que levou a danos e inflamação na substância cinzenta. Eles também descobriram que os inibidores de BTK restauraram os níveis de CXCL13 e BAFF aos de camundongos saudáveis.

Estes resultados levaram os investigadores a levantar a hipótese de que a proporção de CXCL13 para BAFF poderia ser um marcador substituto para a inflamação leptomeníngea.

Para testar a validade das suas descobertas em humanos, os investigadores mediram a proporção CXCL13-BAFF em tecidos cerebrais post-mortem de pessoas com EM e no líquido cefalorraquidiano de uma coorte viva de pessoas com EM. Em ambos os casos, uma elevada proporção de CXCL13 para BAFF foi associada a uma inflamação mais compartimentalizada no cérebro.

Até agora, os inibidores de BTK tiveram resultados mistos em ensaios clínicos em pessoas com EM. Ramaglia diz que, sem uma maneira fácil de detectar a inflamação leptomeníngea, os ensaios provavelmente incluíram participantes que não tinham essa característica e que provavelmente não se beneficiariam com o medicamento. Quaisquer resultados positivos de pessoas com inflamação compartimentada seriam então diluídos.

“Se pudermos usar a proporção como um indicador para saber quais pacientes devem ser tratados com um medicamento para a inflamação leptomeníngea, isso poderá revolucionar a forma como conduzimos ensaios clínicos e tratamos os pacientes”, diz Ramaglia.

Enquanto ela constrói seu próprio programa de pesquisa no Krembil Brain Institute, Ramaglia continua a trabalhar com Gommerman para estudar como a proporção CXCL13 para BAFF pode ser usada para promover a medicina de precisão para pessoas com esclerose múltipla. Eles estão trabalhando com as empresas farmacêuticas por trás dos ensaios com inibidores de BTK para examinar se os participantes que responderam mais fortemente aos medicamentos também tinham uma proporção elevada de CXCL13 em relação ao BAFF.

Ramaglia também planeja estudar os níveis de CXCL13 e BAFF em pessoas com EM precoce para ver se conseguem prever quem tem probabilidade de desenvolver EM progressiva mais tarde na vida.

Ela diz que seu tempo como assistente de pesquisa no laboratório de Gommerman desempenhou um papel fundamental para que ela se tornasse uma pesquisadora independente.

"O laboratório de Jen foi um grande trampolim para mim. Deu-me espaço e independência para desenvolver minha própria pesquisa."

Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, pelo MS Canadá, pela Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla e pelo Departamento de Defesa dos EUA.

Fontes: