Studien avslöjar en möjlig biomarkör kopplad till MS-sjukdomsprogression

Studien avslöjar en möjlig biomarkör kopplad till MS-sjukdomsprogression

En ny studie utförd av University of Toronto har upptäckt en potentiell biomarkör kopplad till multipel skleros (MS) sjukdomsprogression som kan hjälpa till att identifiera patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av nya mediciner.

Resultaten publicerades idag iNaturimmunologioch valideras i både musmodeller och människor.

Vi tror att vi har upptäckt en potentiell biomarkör som indikerar att en patient upplever så kallad "kompartmentaliserad inflammation" i centrala nervsystemet, ett fenomen som är starkt förknippat med MS-progression. Det var verkligen svårt att veta vem som gick framåt och vem som inte gjorde det."

Jen Gommerman, professor och ordförande i immunologi vid U of T Temerty School of Medicine

Enligt MS Canada har Kanada en av de högsta frekvenserna av MS i världen, med över 4 300 kanadensare som diagnostiseras med sjukdomen varje år.

Cirka 10 procent av personer med MS får initialt diagnosen progressiv MS, vilket leder till gradvis försämring av symtomen och ökande funktionsnedsättning över tid. Patienter som initialt diagnostiserats med den vanligare formen av skov-remitterande MS kan också utveckla progressiv MS när sjukdomen fortskrider.

"Vi har immunmodulerande läkemedel som kan modulera sjukdomens återfall och remission", säger Valeria Ramaglia, en forskare vid Krembil Brain Institute vid University Health Network och biträdande professor i immunologi vid Temerty Medicine.

"Men när MS fortskrider är situationen en helt annan. Vi har inga effektiva terapier."

Ramaglia, som ledde studien tillsammans med Gommerman, påpekar att det fram till deras studie inte fanns någon bra modell inom forskningsfältet som replikerar patologin för progressiv MS.

För att förstå mekanismerna som driver progressiv MS utvecklade forskare en ny musmodell som efterliknar skadorna i hjärnans grå substans som ses hos personer med progressiv MS. Ett kännetecken för denna så kallade gråsubstansskada är uppdelad inflammation i leptomeninges, ett tunt plastliknande membran som täcker hjärnan och ryggmärgen.

Med hjälp av sin musmodell observerade de också en cirka 800-faldig ökning av en immunsignal som kallas CXCL13 och signifikant lägre nivåer av ett annat immunprotein som heter BAFF.

Genom att behandla dessa möss med BTK-hämmande läkemedel – som för närvarande testas i kliniska prövningar mot progressiv MS – avkodade forskarna en krets i hjärnan som ledde till skador på grå substans och inflammation. De fann också att BTK-hämmare återställde CXCL13- och BAFF-nivåerna till friska möss.

Dessa resultat fick forskarna att anta att förhållandet mellan CXCL13 och BAFF kan vara en surrogatmarkör för leptomeningeal inflammation.

För att testa giltigheten av deras fynd hos människor, mätte forskarna förhållandet CXCL13 till BAFF i postmortem hjärnvävnader från personer med MS och i cerebrospinalvätskan i en levande kohort av personer med MS. I båda fallen var ett högt CXCL13-till-BAFF-förhållande associerat med mer kompartmentaliserad inflammation i hjärnan.

Hittills har BTK-hämmare haft blandade resultat i kliniska prövningar på personer med MS. Ramaglia säger att utan ett enkelt sätt att upptäcka leptomeningeal inflammation, inkluderade försöken sannolikt deltagare som inte hade denna funktion och var osannolikt att dra nytta av läkemedlet. Eventuella positiva resultat från personer med uppdelad inflammation skulle sedan spädas ut.

"Om vi ​​kan använda förhållandet som en indikator för att säga vilka patienter som ska behandlas med ett läkemedel mot leptomeningeal inflammation, kan det revolutionera hur vi genomför kliniska prövningar och behandlar patienter", säger Ramaglia.

När hon bygger sitt eget forskningsprogram vid Krembil Brain Institute fortsätter Ramaglia att arbeta med Gommerman för att studera hur förhållandet CXCL13-till-BAFF kan användas för att främja precisionsmedicin för personer med MS. De samarbetar med läkemedelsföretagen bakom BTK-hämmarförsöken för att undersöka om de deltagare som svarade starkast på läkemedlen också hade ett högt förhållande mellan CXCL13 och BAFF.

Ramaglia planerar också att studera CXCL13- och BAFF-nivåer hos personer med tidig MS för att se om de kan förutsäga vem som sannolikt kommer att utveckla progressiv MS senare i livet.

Hon säger att hennes tid som forskningsassistent i Gommermans labb spelade en nyckelroll i att hon blev en oberoende forskare.

"Jens labb var en stor språngbräda för mig. Det gav mig utrymme och självständighet att utveckla min egen forskning."

Denna forskning stöddes av Canadian Institutes of Health Research, MS Canada, National Multiple Sclerosis Society och det amerikanska försvarsdepartementet.

Källor: