خالي من السرطان لمدة 18 عامًا: يمثل علاج CAR-T علامة فارقة جديدة في علاج ورم الخلايا البدائية العصبية

خالي من السرطان لمدة 18 عامًا: يمثل علاج CAR-T علامة فارقة جديدة في علاج ورم الخلايا البدائية العصبية

أظهر بحث جديد أن العلاج بالخلايا التائية GD2 CAR T يوفر علاجًا محتملاً للورم الأرومي العصبي، حيث يحقق بعض المرضى شفاء طويل الأمد لأكثر من عقد من الزمن، مما يمثل علامة فارقة رئيسية في علاج الأورام الصلبة.

وفي دراسة نشرت مؤخرا فيالطب الطبيعي,أبلغ الباحثون عن نجاح العلاج لمريض ورم الخلايا البدائية العصبية باستخدام الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيميري (CAR).

ما هو العلاج بالخلايا التائية CAR؟

يتضمن العلاج بخلايا CAR T عزل الخلايا التائية من دم المريض وهندستها وراثيًا للتعبير عن السيارات على سطحها. عندما يتم إعطاء خلايا CAR-T للمريض، فإنها تتعرف على الخلايا السرطانية وتسهل إزالتها عن طريق الارتباط ببروتينات معينة على سطحها.

حتى الآن، تمت الموافقة على ستة علاجات لخلايا CAR T من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم والورم النقوي المتعدد. تستهدف هذه العلاجات المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء (FDA) الخلايا البائية CD19 أو مستضد نضوج الخلايا البائية (BMCA)، وكلاهما علامات غالبًا ما تقتصر على الخلايا البائية، مما يقلل من السمية المحتملة لهذا العلاج على الأنسجة الأخرى.

على الرغم من نجاح العلاج بالخلايا CAR T على نطاق واسع في علاج سرطانات الدم، إلا أن هذا النهج العلاجي محدود في قدرته على استهداف الأورام الصلبة. تشمل بعض هذه القيود اختيار المستضد، والتحمل، والمخاوف المتعلقة بالسلامة، والتي تتطلب دراسات إضافية لتحسين تصميم خلايا CAR-T لتحقيق فعالية علاجية محسنة وسلامتها.

العلاج بالخلايا التائية CAR والورم الأرومي العصبي

الورم الأرومي العصبي هو ورم صلب نادر يتطور في الخلايا العصبية غير الناضجة. يؤثر هذا النوع من السرطان في المقام الأول على الأطفال بعمر خمس سنوات أو أقل ويرتبط بمعدلات تكرار عالية.

بين عامي 2004 و2009، أجرى الباحثون في الدراسة الحالية تجربة سريرية في المرحلة الأولى. خلال هذه الدراسة، تم تصميم الخلايا التائية المنشطة لاستهداف ديسيالوجانجليوسيد 2 (GD2)، وهو البروتين الذي يتم التعبير عنه بشكل مفرط في خلايا الورم الأرومي العصبي. شمل هذا العلاج كلاً من الخلايا التائية المنشطة (ATCs) والخلايا التائية الخاصة بفيروس إبشتاين بار (EBV)، والتي تم تدريبها على التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها.

وبعد عملية التسريب، ظل الجين الذاتي قابلاً للاكتشاف في دم المريض لمدة 192 أسبوعًا. ولتوسيع هذه النتائج، يقدم الباحثون في الدراسة الحالية بيانات متابعة طويلة المدى بعد 13 إلى 18 عامًا من الحقن الأولي للنتائج السريرية للمرضى المعالجين والآثار البيولوجية لهذا النهج العلاجي.

النتائج التجريبية

أظهر الجيل الأول من خلايا CAR T طول عمر غير متوقع - على الرغم من افتقارها إلى جزيئات التحفيز المشتركة الحديثة، استمرت خلايا GD2 CAR T لأكثر من 5 سنوات في بعض المرضى ولعبت دورًا رئيسيًا في الشفاء على المدى الطويل.

شملت الدراسة ما مجموعه 19 طفلاً، 11 منهم مصابون بالورم الأرومي العصبي النشط المنتكس. من بين ثمانية مرضى لا يعانون من مرض نشط، كان لدى خمسة منهم تاريخ من المرض الانتكاس وثلاثة تم حقنهم بالعلاج بالخلايا التائية GD2 CAR T بعد استكمال العلاج لمرض شديد الخطورة.

من بين أحد عشر مريضًا يعانون من مرض نشط في وقت التسريب، كان لدى ثلاثة منهم استجابات كاملة وواحد كان لديه استجابة جزئية. أحد المرضى الثلاثة الذين حصلوا على استجابات كاملة تعرض لاحقًا لانتكاسة المرض. ومع ذلك، كان لدى المريضين المتبقيين ردود فعل مستمرة. وقد شهدت إحداهما آثارًا مفيدة لمدة ثماني سنوات حتى فقدت المتابعة، في حين أبلغت الأخرى عن نتائج إيجابية لأكثر من 18 عامًا.

في ثمانية مرضى ليس لديهم أي دليل على وجود مرض نشط في وقت التسريب، بقي خمسة منهم خاليين من المرض لمدة تصل إلى 15 عامًا بعد التسريب. وفي زيارة المتابعة التي استمرت 15 عامًا، كانت نسبة البقاء على قيد الحياة بدون أحداث 32%، في حين كانت نسبة البقاء على قيد الحياة بشكل عام 37%.

من بين 19 مريضًا مسجلاً، توفي 12 منهم خلال فترة تتراوح بين شهرين وسبع سنوات بعد الحقن بسبب الورم الأرومي العصبي المنتكس.

المريض، الذي حقق مغفرة كاملة لأكثر من 18 عامًا، لم يحتاج أبدًا إلى ضخ أي علاج آخر للسرطان. في الواقع، أكملت هذه المريضة حالتي حمل ناجحتين مع أطفال أصحاء. ومع ذلك، فقد عانى هذا المريض من بعض الصعوبات الصحية، بما في ذلك فقدان السمع الحسي العصبي، والذي كان بسبب العلاج الكيميائي السابق.

تم اكتشاف مستويات منخفضة من الجين المعدل GD2-CAR في عينات دم المرضى، والتي من المحتمل أن تمثل خلايا CAR T، والتي استمرت لمدة خمس سنوات على الأقل. وكان وجود خلايا CAR-T المستمرة لفترة طويلة أعلى بكثير لدى الناجين على المدى الطويل.

الاستنتاجات

كشف التنميط المناعي عن سلوك خلوي متميز - أظهر تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) للخلية الواحدة أن خلايا CAR T لدى الناجين على المدى الطويل كان لديها مزيج من خصائص الخلايا التائية المستجيبة والشبيهة بالذاكرة، مما ساهم على الأرجح في توسيع آثارها العلاجية.

توفر الدراسة الحالية دليلاً على البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل للأطفال المصابين بالورم الأرومي العصبي الذين تلقوا العلاج بالخلايا التائية GD2 CAR T. والجدير بالذكر أن الباحثين أبلغوا عن شفاء المريض الكامل من السرطان لأكثر من 18 عامًا، وهو على الأرجح أطول شفاء تم الإبلاغ عنه لدى مريض يعاني من ورم صلب تم علاجه بعلاج خلايا CAR T.

استخدمت الدراسة الجيل الأول من خلايا CAR-T، التي تفتقر إلى جزيئات التكلفة الموجودة حاليًا في خلايا CAR-T المتقدمة. ولذلك، فإن مستويات الجينات الحبيبية المنخفضة المتقطعة المكتشفة خلال فترة المتابعة لفترات المراقبة التجريبية قد تكون بسبب عدم وجود هذه الجزيئات التحفيزية المشتركة. إن الثبات الكبير للجينات المحورة التي لوحظت لدى الناجين على المدى الطويل يسلط الضوء على أهمية خلايا CAR-T في السيطرة على الأمراض على المدى الطويل.

تشير نتائج الدراسة إلى أن العلاج بالخلايا التائية GD2 CAR T آمن ولديه القدرة على توفير أكثر من 18 عامًا من الهدوء الكامل لدى الأطفال المصابين بالورم الأرومي العصبي المتكرر دون التسبب في مضاعفات طويلة المدى.

مصادر: