Без рак за 18 години: CAR-T терапията поставя нов крайъгълен камък в лечението на невробластома

Без рак за 18 години: CAR-T терапията поставя нов крайъгълен камък в лечението на невробластома

Нови изследвания показват, че GD2 CAR T клетъчната терапия предлага потенциално лечение на невробластома, като някои пациенти постигат дългосрочна ремисия за повече от десетилетие, отбелязвайки важен крайъгълен камък в лечението на солиден тумор.

В наскоро публикувано проучване вприродна медицина,Изследователите съобщават за успешното лечение на пациент с невробластом с Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор (CAR).

Какво представлява CAR Т-клетъчната терапия?

CAR Т-клетъчната терапия включва изолиране на Т-клетки от кръвта на пациента и генно инженерство, така че да експресират коли на повърхността си. Когато CAR-T клетките се прилагат на пациента, те разпознават и улесняват изчистването на раковите клетки, като се свързват със специфични протеини на тяхната повърхност.

Към днешна дата шест CAR Т-клетъчни терапии са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на лимфом, левкемия и мултиплен миелом. Тези одобрени от FDA терапии са насочени към CD19 или B-клетъчен антиген на съзряване (BMCA) B клетки, като и двете са маркери, често ограничени до B клетки, намалявайки потенциалната токсичност на тази терапия за други тъкани.

Въпреки че CAR T-клетъчната терапия е широко успешна при лечението на хематологични ракови заболявания, този подход на лечение е ограничен в способността си да се насочва към солидни тумори. Някои от тези ограничения включват избор на антиген, поносимост и опасения за безопасност, които изискват допълнителни изследвания за подобряване на дизайна на CAR-T клетките, за да се постигне подобрена терапевтична ефикасност и безопасност.

CAR Т-клетъчна терапия и невробластом

Невробластомът е рядък солиден тумор, който се развива в незрели нервни клетки. Този вид рак засяга предимно деца на възраст пет години и по-малки и е свързан с висок процент на рецидив.

Между 2004 г. и 2009 г. изследователите в настоящото проучване проведоха клинично изпитване от фаза I. По време на това проучване, активираните Т клетки са проектирани да се насочват към дисиалоганглиозид 2 (GD2), протеин, който обикновено е свръхекспресиран в клетките на невробластома. Тази терапия включва както активирани Т клетки (ATC), така и специфични Т клетки (VST) за вируса на Epstein-Barr (EBV), които са обучени да разпознават и атакуват туморни клетки.

След инфузията автотрансгенът остава откриваем в кръвта на пациента в продължение на 192 седмици. За да разширят тези открития, изследователите в настоящото проучване предоставят данни за дългосрочно проследяване 13-18 години след първоначалното вливане на клиничните резултати на лекуваните пациенти и биологичните ефекти от този подход на лечение.

Експериментални резултати

CAR Т клетките от първо поколение показаха неочаквано дълголетие - въпреки липсата на съвременни костимулиращи молекули, GD2 CAR Т клетките персистираха повече от 5 години при някои пациенти и изиграха ключова роля в дългосрочната ремисия.

Проучването включва общо 19 деца, 11 от които са с активен рецидив на невробластом. От осем пациенти без активно заболяване, пет са имали анамнеза за рецидив на заболяването и трима са били инфузирани с GD2 CAR Т-клетъчна терапия след завършване на терапията за високорисково заболяване.

От единадесет пациенти с активно заболяване по време на инфузията, трима са имали пълен отговор и един е имал частичен отговор. Един от тримата пациенти с пълен отговор впоследствие е получил рецидив на заболяването. Въпреки това, останалите двама пациенти са имали постоянни реакции. Единият има благоприятни ефекти в продължение на осем години, докато не бъде изгубен за проследяване, докато другият съобщава за положителни резултати за повече от 18 години.

При осем пациенти без данни за активно заболяване по време на инфузията, пет остават без заболяване до 15 години след инфузията. При 15-годишното последващо посещение преживяемостта без събития е 32%, докато общата преживяемост е 37%.

От 19 включени пациенти, 12 са починали между два месеца и седем години след инфузията поради рецидив на невробластом.

Пациентът, който постигна пълна ремисия за повече от 18 години, никога не се нуждаеше от инфузия на каквото и да е друго лечение на рак. Всъщност тази пациентка завърши две успешни бременности със здрави бебета. Въпреки това, този пациент е имал някои здравословни проблеми, включително сензорна загуба на слуха, която се дължи на предишна химиотерапия.

Ниски нива на GD2-CAR трансгена бяха открити в кръвни проби на пациенти, вероятно представляващи CAR Т клетки, които се запазиха поне пет години. Наличието на дълготрайни CAR-T клетки е значително по-високо при дългосрочно оцелели.

Изводи

Имунното профилиране разкри различно поведение на клетките - едноклетъчното РНК секвениране показа, че CAR Т клетките при дългосрочно оцелели имат комбинация от ефекторни и подобни на паметта свойства на Т клетките, което вероятно допринася за техните разширени терапевтични ефекти.

Настоящото проучване предоставя доказателства за дългосрочното оцеляване на деца с невробластом, които са получили терапия с GD2 CAR Т клетки. По-специално, изследователите съобщават за пълна ремисия на рак на пациент за повече от 18 години, което вероятно е най-дългата ремисия, докладвана при пациент със солиден тумор, лекуван с CAR Т-клетъчна терапия.

Проучването използва първо поколение CAR-T клетки, които нямат костимулиращи молекули, които понастоящем се намират в напреднали CAR-T клетки. Следователно, периодичните нива на ниски гранулирани гени, открити по време на периода на проследяване на експерименталните периоди на наблюдение, може да се дължат на отсъствието на тези костимулиращи молекули. Значително по-голямата устойчивост на трансгени, наблюдавана при дългосрочно оцелели, подчертава значението на CAR-T клетките в дългосрочния контрол на заболяването.

Резултатите от проучването показват, че GD2 CAR Т клетъчната терапия е безопасна и има потенциала да осигури повече от 18 години пълна ремисия при деца с рецидивиращ невробластом, без да причинява дългосрочни усложнения.

източници: