18 let bez rakoviny: terapie CAR-T nastavuje nový milník v léčbě neuroblastomu

18 let bez rakoviny: terapie CAR-T nastavuje nový milník v léčbě neuroblastomu

Nový výzkum ukazuje, že terapie GD2 CAR T lymfocyty nabízí potenciální lék na neuroblastom, přičemž někteří pacienti dosahují dlouhodobé remise po více než deset let, což představuje hlavní milník v léčbě solidních nádorů.

V nedávno publikované studii vpřírodní medicína,Výzkumníci uvádějí úspěšnou léčbu pacienta s neuroblastomem pomocí T lymfocytární terapie chimérickým antigenním receptorem (CAR).

Co je terapie CAR T-buňkami?

Terapie CAR T-buňkami zahrnuje izolaci T buněk z pacientovy krve a jejich genetické inženýrství pro expresi aut na jejich povrchu. Když jsou CAR-T buňky podávány pacientovi, rozpoznávají a usnadňují odstranění rakovinných buněk vazbou na specifické proteiny na jejich povrchu.

K dnešnímu dni bylo US Food and Drug Administration (FDA) schváleno šest CAR T-buněčných terapií pro léčbu lymfomu, leukémie a mnohočetného myelomu. Tyto terapie schválené FDA se zaměřují na B buňky CD19 nebo B-buněk maturačního antigenu (BMCA), což jsou oba markery často omezené na B buňky, což snižuje potenciální toxicitu této terapie pro jiné tkáně.

Ačkoli terapie CAR T-buňkami byla široce úspěšná při léčbě hematologických rakovin, tento léčebný přístup je omezený ve své schopnosti zacílit na solidní nádory. Některá z těchto omezení zahrnují selekci antigenu, snášenlivost a bezpečnost, což vyžaduje další studie ke zlepšení designu CAR-T buněk k dosažení zlepšené terapeutické účinnosti a bezpečnosti.

CAR T-buněčná terapie a neuroblastom

Neuroblastom je vzácný solidní nádor, který se vyvíjí v nezralých nervových buňkách. Tento typ rakoviny postihuje především děti do pěti let a je spojen s vysokou mírou recidivy.

V letech 2004 až 2009 provedli vědci v současné studii klinickou studii fáze I. Během této studie byly aktivované T buňky navrženy tak, aby cílily na disialogangliosid 2 (GD2), protein, který byl běžně nadměrně exprimován v buňkách neuroblastomu. Tato terapie zahrnovala jak aktivované T buňky (ATC), tak T buňky specifické pro virus Epstein-Barrové (EBV), které byly trénovány tak, aby rozpoznávaly a napadaly nádorové buňky.

Po infuzi zůstal autotransgen detekovatelný v krvi pacienta po dobu 192 týdnů. Aby se tato zjištění rozšířila, vyšetřovatelé v současné studii poskytují data dlouhodobého sledování 13–18 let po počáteční infuzi klinických výsledků léčených pacientů a biologických účinků tohoto léčebného přístupu.

Experimentální výsledky

První generace CAR T buněk prokázala neočekávanou dlouhověkost – navzdory nedostatku moderních kostimulačních molekul přetrvávaly GD2 CAR T buňky u některých pacientů více než 5 let a hrály klíčovou roli v dlouhodobé remisi.

Studie zahrnovala celkem 19 dětí, z nichž 11 mělo aktivní relabující neuroblastom. Z osmi pacientů bez aktivního onemocnění mělo pět v anamnéze recidivu onemocnění a třem byla po dokončení terapie vysoce rizikového onemocnění podána infuze terapie T-buňkami GD2 CAR.

Z jedenácti pacientů s aktivním onemocněním v době infuze měli tři kompletní odpověď a jeden částečnou odpověď. U jednoho ze tří pacientů s kompletní odpovědí následně došlo k relapsu onemocnění. Zbývající dva pacienti však měli přetrvávající reakce. Jedna zaznamenala příznivé účinky po dobu osmi let, dokud nebyla ztracena v následném sledování, zatímco druhá hlásila pozitivní výsledky po dobu delší než 18 let.

U osmi pacientů bez známek aktivního onemocnění v době infuze zůstalo pět pacientů bez onemocnění po dobu až 15 let po infuzi. Při 15leté následné návštěvě bylo přežití bez příhody 32 %, zatímco celkové přežití bylo 37 %.

Z 19 zařazených pacientů 12 zemřelo mezi dvěma měsíci a sedmi lety po infuzi v důsledku relapsu neuroblastomu.

Pacient, který dosáhl kompletní remise po více než 18 let, nikdy nepotřeboval infuzi žádné jiné onkologické léčby. Ve skutečnosti tato pacientka dokončila dvě úspěšná těhotenství se zdravými kojenci. Přesto u tohoto pacienta došlo k některým zdravotním problémům, včetně senzorineurální ztráty sluchu, která byla způsobena předchozí chemoterapií.

Nízké hladiny transgenu GD2-CAR byly detekovány ve vzorcích krve pacientů, pravděpodobně představujících CAR T buňky, které přetrvávaly po dobu nejméně pěti let. Přítomnost dlouhodobě přetrvávajících buněk CAR-T byla významně vyšší u dlouhodobě přežívajících.

Závěry

Imunitní profilování odhalilo odlišné chování buněk - sekvenování jednobuněčné RNA ukázalo, že CAR T buňky u dlouhodobě přeživších měly směs efektorových a paměťových vlastností T buněk, což pravděpodobně přispívá k jejich rozšířeným terapeutickým účinkům.

Současná studie poskytuje důkazy o dlouhodobém přežití dětí s neuroblastomem, které dostávaly terapii T lymfocyty GD2 CAR. Pozoruhodné je, že výzkumníci ohlásili úplnou remisi rakoviny u pacienta po více než 18 let, což je pravděpodobně nejdelší remise hlášená u pacienta se solidním nádorem léčeného pomocí CAR T-buněčné terapie.

Studie použila CAR-T buňky první generace, které postrádají kostimulační molekuly, které se v současnosti nacházejí v pokročilých CAR-T buňkách. Přerušovaně nízké hladiny granulárních genů detekované během období sledování experimentálních pozorovacích období mohou být proto způsobeny nepřítomností těchto kostimulačních molekul. Významně větší persistence transgenů pozorovaná u dlouhodobě přeživších zdůrazňuje význam CAR-T buněk v dlouhodobé kontrole onemocnění.

Výsledky studie naznačují, že terapie T lymfocyty GD2 CAR je bezpečná a má potenciál zajistit více než 18 let kompletní remise u dětí s recidivujícím neuroblastomem, aniž by způsobila dlouhodobé komplikace.

Zdroje: