Kræftfri i 18 år: CAR-T-terapi sætter ny milepæl i behandlingen af ​​neuroblastom

Kræftfri i 18 år: CAR-T-terapi sætter ny milepæl i behandlingen af ​​neuroblastom

Ny forskning viser, at GD2 CAR T-celleterapi tilbyder en potentiel kur mod neuroblastom, hvor nogle patienter opnår langsigtet remission i over et årti, hvilket markerer en stor milepæl inden for solid tumorbehandling.

I en nyligt offentliggjort undersøgelse inaturmedicin,Forskere rapporterer den vellykkede behandling af en neuroblastompatient med kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celleterapi.

Hvad er CAR T-celleterapi?

CAR T-celleterapi involverer isolering af T-celler fra patientens blod og gensplejsning af dem til at udtrykke biler på deres overflade. Når CAR-T-celler administreres til patienten, genkender og letter de clearance af cancerceller ved at binde sig til specifikke proteiner på deres overflade.

Til dato er seks CAR T-celleterapier blevet godkendt af United States Food and Drug Administration (FDA) til behandling af lymfom, leukæmi og myelomatose. Disse FDA-godkendte terapier retter sig mod CD19 eller B-celle modningsantigen (BMCA) B-celler, som begge er markører, der ofte er begrænset til B-celler, hvilket reducerer den potentielle toksicitet af denne terapi til andre væv.

Selvom CAR T-celleterapi har haft stor succes til behandling af hæmatologiske kræftformer, er denne behandlingstilgang begrænset i sin evne til at målrette mod solide tumorer. Nogle af disse begrænsninger omfatter antigenselektion, tolerabilitet og sikkerhedsproblemer, som kræver yderligere undersøgelser for at forbedre designet af CAR-T-celler for at opnå forbedret terapeutisk effektivitet og sikkerhed.

CAR T-celleterapi og neuroblastom

Neuroblastom er en sjælden solid tumor, der udvikler sig i umodne nerveceller. Denne type kræft rammer primært børn fem år og yngre og er forbundet med høje gentagelsesrater.

Mellem 2004 og 2009 gennemførte forskerne i det aktuelle studie et fase I klinisk forsøg. Under denne undersøgelse blev aktiverede T-celler designet til at målrette mod disialogangliosid 2 (GD2), et protein, der almindeligvis blev overudtrykt i neuroblastomceller. Denne terapi omfattede både aktiverede T-celler (ATC'er) og Epstein-Barr-virus (EBV)-specifikke T-celler (VST'er), som blev trænet til at genkende og angribe tumorceller.

Efter infusionen forblev autotransgenet påviselig i patientens blod i 192 uger. For at udvide disse resultater leverer efterforskerne i den aktuelle undersøgelse langsigtede opfølgningsdata 13-18 år efter den indledende infusion af kliniske resultater fra behandlede patienter og de biologiske virkninger af denne behandlingstilgang.

Eksperimentelle resultater

Første generations CAR T-celler udviste uventet levetid - på trods af at de manglede moderne co-stimulerende molekyler, varede GD2 CAR T-celler i over 5 år hos nogle patienter og spillede en nøglerolle i langsigtet remission.

Undersøgelsen omfattede i alt 19 børn, hvoraf 11 havde aktivt recidiverende neuroblastom. Af otte patienter uden aktiv sygdom havde fem en historie med recidiverende sygdom, og tre blev infunderet med GD2 CAR T-celleterapi efter afsluttet behandling for højrisikosygdom.

Af elleve patienter med aktiv sygdom på tidspunktet for infusionen havde tre fuldstændige responser og én havde et delvist respons. En af de tre patienter med fuldstændig respons fik efterfølgende sygdomstilbagefald. De resterende to patienter havde dog vedvarende reaktioner. Den ene oplevede gavnlige effekter i otte år, indtil de mistede opfølgningen, mens den anden rapporterede positive resultater i mere end 18 år.

Hos otte patienter uden tegn på aktiv sygdom på infusionstidspunktet forblev fem sygdomsfrie i op til 15 år efter infusion. Ved det 15-årige opfølgningsbesøg var hændelsesfri overlevelse 32 %, mens den samlede overlevelse var 37 %.

Af 19 tilmeldte patienter døde 12 mellem to måneder og syv år efter infusion på grund af recidiverende neuroblastom.

Patienten, som opnåede fuldstændig remission i mere end 18 år, krævede aldrig infusion af nogen anden kræftbehandling. Faktisk gennemførte denne patient to succesfulde graviditeter med sunde spædbørn. Ikke desto mindre oplevede denne patient nogle helbredsmæssige problemer, herunder sensorineuralt høretab, som skyldtes tidligere kemoterapi.

Lave niveauer af GD2-CAR-transgenet blev påvist i patientblodprøver, som sandsynligvis repræsenterede CAR T-celler, som varede i mindst fem år. Tilstedeværelsen af ​​langtidsholdbare CAR-T-celler var signifikant højere hos langtidsoverlevere.

Konklusioner

Immunprofilering afslørede distinkt celleadfærd - enkeltcellet RNA-sekventering viste, at CAR T-celler hos langtidsoverlevere havde en blanding af effektor- og hukommelseslignende T-celleegenskaber, hvilket sandsynligvis bidrager til deres udvidede terapeutiske virkninger.

Den nuværende undersøgelse giver bevis for langtidsoverlevelse af børn med neuroblastom, som modtog GD2 CAR T-celleterapi. Navnlig rapporterede forskere en patients fuldstændige kræftremission i mere end 18 år, hvilket sandsynligvis er den længste remission, der er rapporteret hos en patient med en solid tumor behandlet med CAR T-celleterapi.

Undersøgelsen brugte førstegenerations CAR-T-celler, som mangler de co-stimulerende molekyler, der i øjeblikket findes i avancerede CAR-T-celler. Derfor kan de intermitterende lave granulære genniveauer påvist under opfølgningsperioden for eksperimentelle observationsperioder skyldes fraværet af disse co-stimulerende molekyler. Den signifikant større persistens af transgener observeret hos langtidsoverlevere fremhæver vigtigheden af ​​CAR-T-celler i langsigtet sygdomskontrol.

Undersøgelsesresultater tyder på, at GD2 CAR T-celleterapi er sikker og har potentiale til at levere mere end 18 års fuldstændig remission hos børn med tilbagevendende neuroblastom uden at forårsage langsigtede komplikationer.

Kilder: