Χωρίς καρκίνο για 18 χρόνια: Η θεραπεία CAR-T θέτει νέο ορόσημο στη θεραπεία του νευροβλαστώματος

Χωρίς καρκίνο για 18 χρόνια: Η θεραπεία CAR-T θέτει νέο ορόσημο στη θεραπεία του νευροβλαστώματος

Νέα έρευνα δείχνει ότι η θεραπεία με κύτταρα GD2 CAR T προσφέρει μια πιθανή θεραπεία για το νευροβλάστωμα, με ορισμένους ασθενείς να επιτυγχάνουν μακροχρόνια ύφεση για πάνω από μια δεκαετία, σηματοδοτώντας ένα σημαντικό ορόσημο στη θεραπεία συμπαγούς όγκου.

Σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στοφυσική ιατρική,Οι ερευνητές αναφέρουν την επιτυχή θεραπεία ενός ασθενούς με νευροβλάστωμα με θεραπεία Τ-κυττάρων με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR).

Τι είναι η θεραπεία με CAR T-cell;

Η θεραπεία με Τ-λεμφοκύτταρα CAR περιλαμβάνει την απομόνωση Τ κυττάρων από το αίμα του ασθενούς και τη γενετική μηχανική τους ώστε να εκφράζουν αυτοκίνητα στην επιφάνειά τους. Όταν τα κύτταρα CAR-T χορηγούνται στον ασθενή, αναγνωρίζουν και διευκολύνουν την κάθαρση των καρκινικών κυττάρων δεσμεύοντας σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες στην επιφάνειά τους.

Μέχρι σήμερα, έξι θεραπείες με CAR T-cell έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) για τη θεραπεία του λεμφώματος, της λευχαιμίας και του πολλαπλού μυελώματος. Αυτές οι εγκεκριμένες από τον FDA θεραπείες στοχεύουν τα Β κύτταρα CD19 ή αντιγόνου ωρίμανσης Β-κυττάρων (BMCA), και τα δύο από τα οποία είναι δείκτες που συχνά περιορίζονται στα Β κύτταρα, μειώνοντας την πιθανή τοξικότητα αυτής της θεραπείας σε άλλους ιστούς.

Αν και η θεραπεία με Τ-κύτταρα CAR ήταν ευρέως επιτυχής στη θεραπεία αιματολογικών καρκίνων, αυτή η θεραπευτική προσέγγιση είναι περιορισμένη στην ικανότητά της να στοχεύει συμπαγείς όγκους. Μερικοί από αυτούς τους περιορισμούς περιλαμβάνουν ανησυχίες για την επιλογή αντιγόνου, την ανεκτικότητα και την ασφάλεια, που απαιτούν πρόσθετες μελέτες για τη βελτίωση του σχεδιασμού των κυττάρων CAR-T για την επίτευξη βελτιωμένης θεραπευτικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

Θεραπεία Τ-κυττάρων CAR και νευροβλάστωμα

Το νευροβλάστωμα είναι ένας σπάνιος συμπαγής όγκος που αναπτύσσεται σε ανώριμα νευρικά κύτταρα. Αυτός ο τύπος καρκίνου επηρεάζει κυρίως παιδιά ηλικίας πέντε ετών και κάτω και σχετίζεται με υψηλά ποσοστά υποτροπής.

Μεταξύ 2004 και 2009, οι ερευνητές στην τρέχουσα μελέτη διεξήγαγαν μια κλινική δοκιμή Φάσης Ι. Κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης, τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα σχεδιάστηκαν για να στοχεύουν τη δισιαλογαγγλιοσίδη 2 (GD2), μια πρωτεΐνη που συνήθως υπερεκφραζόταν στα κύτταρα νευροβλαστώματος. Αυτή η θεραπεία περιελάμβανε τόσο ενεργοποιημένα Τ κύτταρα (ATC) όσο και ειδικά για τον ιό Epstein-Barr (EBV) Τ κύτταρα (VSTs), τα οποία εκπαιδεύτηκαν να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα.

Μετά την έγχυση, το αυτο-διαγονίδιο παρέμεινε ανιχνεύσιμο στο αίμα του ασθενούς για 192 εβδομάδες. Για την επέκταση αυτών των ευρημάτων, οι ερευνητές στην τρέχουσα μελέτη παρέχουν δεδομένα μακροχρόνιας παρακολούθησης 13-18 χρόνια μετά την αρχική έγχυση των κλινικών αποτελεσμάτων των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία και των βιολογικών επιπτώσεων αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης.

Πειραματικά αποτελέσματα

Τα κύτταρα CAR T πρώτης γενιάς επέδειξαν απροσδόκητη μακροζωία - παρά την έλλειψη σύγχρονων συν-διεγερτικών μορίων, τα GD2 CAR T κύτταρα παρέμειναν για περισσότερα από 5 χρόνια σε ορισμένους ασθενείς και έπαιξαν βασικό ρόλο στη μακροχρόνια ύφεση.

Η μελέτη περιελάμβανε συνολικά 19 παιδιά, 11 από τα οποία είχαν ενεργό υποτροπιάζον νευροβλάστωμα. Από οκτώ ασθενείς χωρίς ενεργό νόσο, πέντε είχαν ιστορικό υποτροπιάζουσας νόσου και σε τρεις χορηγήθηκε θεραπεία με GD2 CAR T-cell μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας για νόσο υψηλού κινδύνου.

Από έντεκα ασθενείς με ενεργό νόσο τη στιγμή της έγχυσης, τρεις είχαν πλήρεις ανταποκρίσεις και ένας είχε μερική ανταπόκριση. Ένας από τους τρεις ασθενείς με πλήρεις ανταποκρίσεις παρουσίασε στη συνέχεια υποτροπή της νόσου. Ωστόσο, οι υπόλοιποι δύο ασθενείς είχαν επίμονες αντιδράσεις. Το ένα παρουσίασε ευεργετικά αποτελέσματα για οκτώ χρόνια μέχρι να χάσει την παρακολούθηση, ενώ το άλλο ανέφερε θετικά αποτελέσματα για περισσότερα από 18 χρόνια.

Σε οκτώ ασθενείς χωρίς ενδείξεις ενεργού νόσου τη στιγμή της έγχυσης, πέντε παρέμειναν απαλλαγμένοι από τη νόσο για έως και 15 χρόνια μετά την έγχυση. Στην επίσκεψη παρακολούθησης 15 ετών, η επιβίωση χωρίς συμβάν ήταν 32%, ενώ η συνολική επιβίωση ήταν 37%.

Από τους 19 εγγεγραμμένους ασθενείς, 12 πέθαναν μεταξύ δύο μηνών και επτά ετών μετά την έγχυση λόγω υποτροπιάζοντος νευροβλαστώματος.

Ο ασθενής, ο οποίος πέτυχε πλήρη ύφεση για περισσότερα από 18 χρόνια, δεν χρειάστηκε ποτέ την έγχυση οποιασδήποτε άλλης θεραπείας για τον καρκίνο. Μάλιστα, η συγκεκριμένη ασθενής ολοκλήρωσε δύο επιτυχημένες εγκυμοσύνες με υγιή βρέφη. Ωστόσο, αυτός ο ασθενής παρουσίασε ορισμένες αντιξοότητες υγείας, συμπεριλαμβανομένης της νευροαισθητήριας απώλειας ακοής, η οποία οφειλόταν σε προηγούμενη χημειοθεραπεία.

Χαμηλά επίπεδα του διαγονιδίου GD2-CAR ανιχνεύθηκαν σε δείγματα αίματος ασθενών, που πιθανότατα αντιπροσωπεύουν κύτταρα CAR T, τα οποία παρέμειναν για τουλάχιστον πέντε χρόνια. Η παρουσία μακροχρόνιων κυττάρων CAR-T ήταν σημαντικά υψηλότερη σε μακροχρόνια επιζώντες.

συμπεράσματα

Το ανοσοποιητικό προφίλ αποκάλυψε διακριτή κυτταρική συμπεριφορά - η αλληλουχία μονοκυττάρου RNA έδειξε ότι τα κύτταρα CAR T σε μακροχρόνια επιζώντες είχαν ένα μείγμα ιδιοτήτων τελεστών και ιδιοτήτων Τ κυττάρων που μοιάζουν με μνήμη, που πιθανότατα συμβάλλουν στα διευρυμένα θεραπευτικά τους αποτελέσματα.

Η παρούσα μελέτη παρέχει στοιχεία για τη μακροχρόνια επιβίωση παιδιών με νευροβλάστωμα που έλαβαν θεραπεία με GD2 CAR T κύτταρα. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές ανέφεραν πλήρη ύφεση καρκίνου ενός ασθενούς για περισσότερα από 18 χρόνια, η οποία είναι πιθανώς η μεγαλύτερη ύφεση που αναφέρθηκε σε ασθενή με συμπαγή όγκο που υποβλήθηκε σε θεραπεία με θεραπεία με CAR T-cell.

Η μελέτη χρησιμοποίησε κύτταρα CAR-T πρώτης γενιάς, τα οποία δεν διαθέτουν τα συνδιεγερτικά μόρια που βρίσκονται επί του παρόντος στα προηγμένα κύτταρα CAR-T. Επομένως, τα διαλείποντα χαμηλά επίπεδα κοκκώδους γονιδίου που ανιχνεύονται κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης των περιόδων πειραματικής παρατήρησης μπορεί να οφείλονται στην απουσία αυτών των συν-διεγερτικών μορίων. Η σημαντικά μεγαλύτερη επιμονή των διαγονιδίων που παρατηρείται σε μακροχρόνια επιζώντες υπογραμμίζει τη σημασία των κυττάρων CAR-T στον μακροχρόνιο έλεγχο της νόσου.

Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με κύτταρα GD2 CAR T είναι ασφαλής και έχει τη δυνατότητα να προσφέρει περισσότερα από 18 χρόνια πλήρους ύφεσης σε παιδιά με υποτροπιάζον νευροβλάστωμα χωρίς να προκαλέσει μακροχρόνιες επιπλοκές.

Πηγές: