18 aastat vähivaba: CAR-T-ravi seab neuroblastoomi ravis uue verstaposti

18 aastat vähivaba: CAR-T-ravi seab neuroblastoomi ravis uue verstaposti

Uued uuringud näitavad, et GD2 CAR T-rakuteraapia pakub potentsiaalset ravi neuroblastoomile, kusjuures mõned patsiendid saavutavad pikaajalise remissiooni üle kümne aasta, mis on oluline verstapost soliidtuumori ravis.

Hiljuti avaldatud uuringus aastalloodusravi,Teadlased teatavad neuroblastoomi patsiendi edukast ravist kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakuteraapiaga.

Mis on CAR T-rakuteraapia?

CAR T-rakuteraapia hõlmab T-rakkude eraldamist patsiendi verest ja nende geneetilist muundamist, et ekspresseerida autosid nende pinnal. Kui patsiendile manustatakse CAR-T rakke, tunnevad nad ära ja hõlbustavad vähirakkude kliirensit, seondudes nende pinnal olevate spetsiifiliste valkudega.

Praeguseks on Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) heaks kiitnud kuus CAR T-rakkude teraapiat lümfoomi, leukeemia ja hulgimüeloomi raviks. Need FDA heakskiidetud ravimeetodid on suunatud CD19 või B-rakkude küpsemise antigeeni (BMCA) B-rakkudele, mis mõlemad on sageli ainult B-rakkudega seotud markerid, vähendades selle ravi võimalikku toksilisust teistele kudedele.

Kuigi CAR T-rakuteraapia on olnud hematoloogiliste vähkkasvajate ravis laialdaselt edukas, on see ravimeetod piiratud selle võimega sihtida tahkeid kasvajaid. Mõned neist piirangutest hõlmavad antigeeni valikut, taluvust ja ohutusprobleeme, mis nõuavad täiendavaid uuringuid, et parandada CAR-T-rakkude disaini, et saavutada parem terapeutiline efektiivsus ja ohutus.

CAR T-raku teraapia ja neuroblastoom

Neuroblastoom on haruldane tahke kasvaja, mis areneb ebaküpsetes närvirakkudes. Seda tüüpi vähk mõjutab peamiselt 5-aastaseid ja nooremaid lapsi ning seda seostatakse suure kordumise määraga.

Aastatel 2004–2009 viisid praeguse uuringu teadlased läbi I faasi kliinilise uuringu. Selle uuringu käigus kavandati aktiveeritud T-rakud sihtima disialogangliosiidi 2 (GD2), valku, mida neuroblastoomirakkudes tavaliselt üleekspresseeriti. See ravi hõlmas nii aktiveeritud T-rakke (ATC) kui ka Epstein-Barri viiruse (EBV) spetsiifilisi T-rakke (VST), mida treeniti kasvajarakke ära tundma ja ründama.

Pärast infusiooni oli autotransgeen patsiendi veres tuvastatav 192 nädalat. Nende leidude laiendamiseks pakuvad käesoleva uuringu uurijad pikaajalisi jälgimisandmeid 13–18 aastat pärast ravitud patsientide kliiniliste tulemuste ja selle ravimeetodi bioloogiliste mõjude esialgset infusiooni.

Eksperimentaalsed tulemused

Esimese põlvkonna CAR T-rakud näitasid ootamatut pikaealisust – vaatamata kaasaegsete kaasstimuleerivate molekulide puudumisele püsisid GD2 CAR T-rakud mõnel patsiendil üle 5 aasta ja mängisid võtmerolli pikaajalises remissioonis.

Uuringus osales kokku 19 last, kellest 11-l oli aktiivne retsidiveerunud neuroblastoom. Kaheksast aktiivse haiguseta patsiendist viiel oli haiguse ägenemine ja kolmele manustati pärast kõrge riskiga haiguse ravi lõpetamist GD2 CAR T-rakuravi.

Üheteistkümnest infusiooni ajal aktiivse haigusega patsiendist oli kolmel täielik ja ühel osaline ravivastus. Üks kolmest täieliku ravivastuse saanud patsiendist koges hiljem haiguse retsidiivi. Ülejäänud kahel patsiendil olid aga püsivad reaktsioonid. Ühel oli kasulik mõju kaheksa aastat, kuni see kaotas jälgimise, samas kui teine ​​teatas positiivsetest tulemustest enam kui 18 aasta jooksul.

Kaheksast patsiendist, kellel ei olnud infusiooni ajal aktiivseid haigusnähte, jäid viiel patsiendil haigusvabaks kuni 15 aastat pärast infusiooni. 15-aastasel kontrollvisiidil oli sündmustevaba elulemus 32%, samas kui üldine elulemus oli 37%.

19 uuringusse kaasatud patsiendist 12 suri kaks kuud kuni seitse aastat pärast infusiooni retsidiveerunud neuroblastoomi tõttu.

Patsient, kes saavutas täieliku remissiooni enam kui 18 aastat, ei vajanud kunagi ühegi teise vähiravi infusiooni. Tegelikult lõpetas see patsient tervete imikutega kaks edukat rasedust. Sellest hoolimata koges see patsient mõningaid terviseprobleeme, sealhulgas sensoneuraalset kuulmiskaotust, mis oli tingitud eelnevast keemiaravist.

Patsientide vereproovides, mis tõenäoliselt esindavad CAR T-rakke, tuvastati GD2-CAR transgeeni madal tase, mis püsis vähemalt viis aastat. Pikaajaliselt püsivate CAR-T-rakkude olemasolu oli pikaajaliste ellujäänute seas oluliselt suurem.

Järeldused

Immuunprofiilide koostamine näitas rakkude erinevat käitumist - üherakuline RNA sekveneerimine näitas, et pikaajaliste ellujäänute CAR T-rakkudel oli segu efektor- ja mälutaolistest T-rakkude omadustest, mis tõenäoliselt aitasid kaasa nende laienenud terapeutilisele toimele.

Käesolev uuring annab tõendeid GD2 CAR T-rakuravi saanud neuroblastoomiga laste pikaajalise ellujäämise kohta. Eelkõige teatasid teadlased patsiendi täielikust vähi remissioonist enam kui 18 aasta jooksul, mis on tõenäoliselt pikim remissioon soliidtuumoriga patsiendil, keda raviti CAR T-raku raviga.

Uuringus kasutati esimese põlvkonna CAR-T rakke, millel puuduvad kostimuleerivad molekulid, mida praegu leidub arenenud CAR-T rakkudes. Seetõttu võivad eksperimentaalsete vaatlusperioodide jälgimisperioodil tuvastatud vahelduvad madalad granulaarsed geenitasemed olla tingitud nende kaasstimuleerivate molekulide puudumisest. Pikaajaliste ellujäänute puhul täheldatud transgeenide oluliselt suurem püsivus rõhutab CAR-T-rakkude tähtsust pikaajalises haigustõrjes.

Uuringutulemused viitavad sellele, et GD2 CAR T-rakkude ravi on ohutu ja võib korduva neuroblastoomiga lastel saavutada enam kui 18-aastase täieliku remissiooni, põhjustamata pikaajalisi tüsistusi.

Allikad: