18 vuotta ilman syöpää: CAR-T-hoito asettaa uuden virstanpylvään neuroblastooman hoidossa

18 vuotta ilman syöpää: CAR-T-hoito asettaa uuden virstanpylvään neuroblastooman hoidossa

Uusi tutkimus osoittaa, että GD2 CAR T -soluterapia tarjoaa potentiaalisen parannuskeinon neuroblastoomaan, ja jotkut potilaat saavuttavat pitkäaikaisen remission yli vuosikymmenen ajan, mikä on merkittävä virstanpylväs kiinteiden kasvainten hoidossa.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa vuonnaluonnonlääketiede,Tutkijat raportoivat neuroblastoomapotilaan onnistuneesta hoidosta kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluterapialla.

Mitä on CAR T-soluterapia?

CAR T-soluterapiaan kuuluu T-solujen eristäminen potilaan verestä ja niiden geneettinen muokkaaminen ilmentämään autoja niiden pinnalla. Kun CAR-T-soluja annetaan potilaalle, ne tunnistavat syöpäsolut ja helpottavat niiden poistumista sitoutumalla pinnallaan oleviin spesifisiin proteiineihin.

Tähän mennessä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt kuusi CAR T-soluhoitoa lymfooman, leukemian ja multippelin myelooman hoitoon. Nämä FDA:n hyväksymät hoidot kohdistuvat CD19- tai B-solujen kypsymisantigeenin (BMCA) B-soluihin, jotka molemmat ovat usein vain B-soluihin rajoittuvia markkereita, mikä vähentää tämän hoidon mahdollista myrkyllisyyttä muille kudoksille.

Vaikka CAR T-soluterapia on ollut laajalti menestyksekäs hematologisten syöpien hoidossa, tämän hoitomenetelmän kyky kohdistaa kiinteitä kasvaimia on rajallinen. Joitakin näistä rajoituksista ovat antigeenin valinta, siedettävyys ja turvallisuusongelmat, jotka vaativat lisätutkimuksia CAR-T-solujen suunnittelun parantamiseksi terapeuttisen tehon ja turvallisuuden parantamiseksi.

CAR T-soluterapia ja neuroblastooma

Neuroblastooma on harvinainen kiinteä kasvain, joka kehittyy epäkypsiin hermosoluihin. Tämäntyyppinen syöpä vaikuttaa ensisijaisesti alle viisivuotiaisiin lapsiin, ja siihen liittyy korkea uusiutumisaste.

Vuosina 2004–2009 nykyisen tutkimuksen tutkijat suorittivat vaiheen I kliinisen tutkimuksen. Tämän tutkimuksen aikana aktivoidut T-solut suunniteltiin kohdistamaan disialogangliosidi 2:een (GD2), proteiiniin, joka oli yleisesti yli-ilmentynyt neuroblastoomasoluissa. Tämä hoito sisälsi sekä aktivoidut T-solut (ATC:t) että Epstein-Barr-virukselle (EBV) spesifiset T-solut (VST:t), jotka koulutettiin tunnistamaan kasvainsoluja ja hyökkäämään niitä vastaan.

Infuusion jälkeen autosiirtogeeni pysyi havaittavissa potilaan veressä 192 viikon ajan. Näiden löydösten laajentamiseksi nykyisen tutkimuksen tutkijat tarjoavat pitkän aikavälin seurantatietoja 13–18 vuoden kuluttua hoidettujen potilaiden kliinisistä tuloksista ja tämän hoitotavan biologisista vaikutuksista.

Kokeelliset tulokset

Ensimmäisen sukupolven CAR T-solut osoittivat odottamatonta pitkäikäisyyttä – huolimatta nykyaikaisten kostimulatoristen molekyylien puutteesta, GD2 CAR T-solut säilyivät joissakin potilaissa yli 5 vuotta ja niillä oli keskeinen rooli pitkäaikaisessa remissiossa.

Tutkimukseen osallistui yhteensä 19 lasta, joista 11:llä oli aktiivinen uusiutunut neuroblastooma. Kahdeksasta potilaasta, joilla ei ollut aktiivista sairautta, viidellä oli taudin uusiutuminen ja kolmelle infusoitiin GD2 CAR T-soluhoitoa korkean riskin sairauden hoidon päätyttyä.

Yhdestätoista potilaasta, joilla oli aktiivinen sairaus infuusion aikaan, kolmella oli täydellinen vaste ja yhdellä osittainen vaste. Yksi kolmesta täydellisen vasteen saaneesta potilaasta koki myöhemmin taudin uusiutumisen. Muilla kahdella potilaalla oli kuitenkin pysyviä reaktioita. Yksi koki myönteisiä vaikutuksia kahdeksan vuoden ajan, kunnes se hävisi seurannassa, kun taas toinen raportoi positiivisista tuloksista yli 18 vuoden ajan.

Kahdeksasta potilaasta, joilla ei ollut merkkejä aktiivisesta sairaudesta infuusion aikana, viisi säilyi taudista vapaana jopa 15 vuotta infuusion jälkeen. 15 vuoden seurantakäynnillä eloonjääminen ilman tapahtumia oli 32 %, kun taas kokonaiseloonjääminen oli 37 %.

Tutkimukseen osallistuneista 19 potilaasta 12 kuoli kahdesta kuukaudesta seitsemään vuoteen infuusion jälkeen uusiutuneen neuroblastooman vuoksi.

Potilas, joka saavutti täydellisen remission yli 18 vuoden ajan, ei koskaan tarvinnut infuusiota minkään muun syöpähoidon. Itse asiassa tämä potilas suoritti kaksi onnistunutta raskautta terveillä vauvoilla. Siitä huolimatta tämä potilas koki joitain terveydellisiä vastoinkäymisiä, mukaan lukien sensorineuraalinen kuulonmenetys, joka johtui aikaisemmasta kemoterapiasta.

GD2-CAR-siirtogeenin alhaiset tasot havaittiin potilaiden verinäytteistä, jotka todennäköisesti edustivat CAR T-soluja ja jotka säilyivät vähintään viisi vuotta. Pitkään säilyneiden CAR-T-solujen läsnäolo oli merkittävästi korkeampi pitkäaikaisilla eloonjääneillä.

Johtopäätökset

Immuuniprofilointi paljasti erilaisen solukäyttäytymisen - yksisoluinen RNA-sekvensointi osoitti, että pitkäaikaisten eloonjääneiden CAR T-soluilla oli sekoitus efektori- ja muistin kaltaisia ​​T-soluominaisuuksia, mikä todennäköisesti myötävaikutti niiden laajennettuihin terapeuttisiin vaikutuksiin.

Nykyinen tutkimus tarjoaa todisteita GD2 CAR T -soluhoitoa saaneiden neuroblastoomaa sairastavien lasten pitkäaikaisesta selviytymisestä. Erityisesti tutkijat raportoivat potilaan syövän täydellisestä remissiosta yli 18 vuoden ajan, mikä on todennäköisesti pisin remissio potilaalla, jolla oli kiinteä kasvain, jota hoidettiin CAR T-soluhoidolla.

Tutkimuksessa käytettiin ensimmäisen sukupolven CAR-T-soluja, joista puuttuvat kostimulatoriset molekyylit, joita tällä hetkellä löytyy edistyneistä CAR-T-soluista. Siksi kokeellisten havaintojaksojen seurantajakson aikana havaitut ajoittaiset matalat rakeiset geenitasot voivat johtua näiden yhteisstimuloivien molekyylien puuttumisesta. Pitkäaikaisissa eloonjääneissä havaittu merkittävästi suurempi siirtogeenien pysyvyys korostaa CAR-T-solujen merkitystä pitkäaikaisessa sairauden hallinnassa.

Tutkimustulokset viittaavat siihen, että GD2 CAR T -soluhoito on turvallista ja sillä on mahdollisuus saada aikaan yli 18 vuoden täydellinen remissio lapsilla, joilla on uusiutuva neuroblastooma aiheuttamatta pitkäaikaisia ​​komplikaatioita.

Lähteet: