Bez raka 18 godina: CAR-T terapija postavlja novu prekretnicu u liječenju neuroblastoma

Bez raka 18 godina: CAR-T terapija postavlja novu prekretnicu u liječenju neuroblastoma

Novo istraživanje pokazuje da terapija T stanicama GD2 CAR nudi potencijalni lijek za neuroblastom, pri čemu neki pacijenti postižu dugotrajnu remisiju tijekom više od desetljeća, što predstavlja veliku prekretnicu u liječenju solidnog tumora.

U nedavno objavljenoj studiji uprirodni lijek,Istraživači izvješćuju o uspješnom liječenju pacijenta s neuroblastomom terapijom T stanicama himernog antigenskog receptora (CAR).

Što je CAR T-stanična terapija?

Terapija CAR T-stanicama uključuje izolaciju T-stanica iz krvi pacijenta i njihovu genetsku preradu za ekspresiju car-a na svojoj površini. Kada se CAR-T stanice daju pacijentu, one prepoznaju i olakšavaju uklanjanje stanica raka tako što se vežu za specifične proteine ​​na njihovoj površini.

Do danas je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila šest CAR T-staničnih terapija za liječenje limfoma, leukemije i multiplog mijeloma. Ove terapije koje je odobrila FDA ciljaju B-stanice CD19 ili B-stanice sazrijevanja antigena (BMCA), a obje su markeri koji su često ograničeni na B-stanice, čime se smanjuje potencijalna toksičnost ove terapije za druga tkiva.

Iako je CAR T-stanična terapija bila široko uspješna u liječenju hematoloških karcinoma, ovaj pristup liječenju je ograničen u svojoj sposobnosti ciljanja na solidne tumore. Neka od tih ograničenja uključuju odabir antigena, podnošljivost i pitanja sigurnosti, koja zahtijevaju dodatne studije za poboljšanje dizajna CAR-T stanica kako bi se postigla poboljšana terapijska učinkovitost i sigurnost.

CAR T-stanična terapija i neuroblastom

Neuroblastom je rijedak čvrsti tumor koji se razvija u nezrelim živčanim stanicama. Ova vrsta raka primarno pogađa djecu od pet godina i mlađu i povezana je s visokim stopama recidiva.

Između 2004. i 2009. istraživači u ovoj studiji proveli su fazu I kliničkog ispitivanja. Tijekom ove studije, aktivirane T-stanice dizajnirane su tako da ciljaju disialogangliozid 2 (GD2), protein koji je obično prekomjerno izražen u stanicama neuroblastoma. Ova terapija uključivala je i aktivirane T stanice (ATC) i T stanice specifične za Epstein-Barr virus (EBV) (VST), koje su bile osposobljene da prepoznaju i napadaju tumorske stanice.

Nakon infuzije, auto-transgen je ostao detektabilan u pacijentovoj krvi 192 tjedna. Kako bi proširili ove nalaze, istraživači u trenutnoj studiji daju podatke o dugoročnom praćenju 13-18 godina nakon početne infuzije kliničkih ishoda liječenih pacijenata i bioloških učinaka ovog pristupa liječenju.

Eksperimentalni rezultati

CAR T stanice prve generacije pokazale su neočekivanu dugovječnost—unatoč nedostatku modernih kostimulacijskih molekula, GD2 CAR T stanice postojale su više od 5 godina kod nekih pacijenata i imale su ključnu ulogu u dugotrajnoj remisiji.

Istraživanje je obuhvatilo ukupno 19 djece, od kojih je 11 imalo aktivni recidiv neuroblastoma. Od osam pacijenata bez aktivne bolesti, pet je imalo povijest relapsa bolesti, a tri su primila terapiju T-stanicama GD2 CAR nakon završetka terapije za visokorizičnu bolest.

Od jedanaest pacijenata s aktivnom bolešću u vrijeme infuzije, tri su imala potpuni odgovor, a jedan je imao djelomičan odgovor. Jedan od tri pacijenta s potpunim odgovorom kasnije je doživio recidiv bolesti. Međutim, preostala dva pacijenta imala su uporne reakcije. Jedan je iskusio korisne učinke tijekom osam godina dok nije izgubljen za praćenje, dok je drugi izvijestio o pozitivnim rezultatima tijekom više od 18 godina.

Kod osam pacijenata bez dokaza aktivne bolesti u vrijeme infuzije, pet je ostalo bez bolesti do 15 godina nakon infuzije. Na 15-godišnjem pregledu, preživljenje bez događaja bilo je 32%, dok je ukupno preživljenje bilo 37%.

Od 19 uključenih pacijenata, 12 ih je umrlo između dva mjeseca i sedam godina nakon infuzije zbog recidiva neuroblastoma.

Pacijentu, koji je postigao potpunu remisiju više od 18 godina, nikada nije bila potrebna infuzija bilo kojeg drugog lijeka protiv raka. Zapravo, ova je pacijentica završila dvije uspješne trudnoće sa zdravom dojenčadi. Unatoč tome, ovaj je pacijent doživio neke zdravstvene poteškoće, uključujući senzorineuralni gubitak sluha, koji je bio posljedica prethodne kemoterapije.

Niske razine transgena GD2-CAR otkrivene su u uzorcima krvi pacijenata, vjerojatno predstavljajući CAR T stanice, koje su postojale najmanje pet godina. Prisutnost dugotrajnih CAR-T stanica bila je znatno veća u dugotrajno preživjelih.

Zaključci

Imunološko profiliranje otkrilo je različito ponašanje stanica - jednostanično sekvenciranje RNA pokazalo je da CAR T stanice kod dugotrajno preživjelih imaju mješavinu efektorskih i memorijskih svojstava T stanica, što vjerojatno pridonosi njihovim proširenim terapeutskim učincima.

Trenutna studija pruža dokaze o dugoročnom preživljavanju djece s neuroblastomom koja su primala terapiju GD2 CAR T stanicama. Značajno, istraživači su izvijestili o potpunoj remisiji raka kod pacijenta više od 18 godina, što je vjerojatno najduža remisija zabilježena kod pacijenata sa solidnim tumorom liječenih CAR T-staničnom terapijom.

Studija je koristila CAR-T stanice prve generacije, kojima nedostaju kostimulacijske molekule koje se trenutno nalaze u naprednim CAR-T stanicama. Stoga, povremene niske razine granularnog gena otkrivene tijekom razdoblja praćenja eksperimentalnih razdoblja promatranja mogu biti posljedica odsutnosti ovih kostimulacijskih molekula. Značajno veća postojanost transgena uočena kod dugotrajno preživjelih naglašava važnost CAR-T stanica u dugoročnoj kontroli bolesti.

Rezultati studije sugeriraju da je terapija GD2 CAR T stanicama sigurna i ima potencijal pružiti više od 18 godina potpune remisije kod djece s rekurentnim neuroblastomom bez izazivanja dugoročnih komplikacija.

Izvori: