Rákmentesen 18 évig: A CAR-T terápia új mérföldkövet állít a neuroblasztóma kezelésében

Rákmentesen 18 évig: A CAR-T terápia új mérföldkövet állít a neuroblasztóma kezelésében

Az új kutatások azt mutatják, hogy a GD2 CAR T-sejtterápia potenciális gyógymódot kínál a neuroblasztómára, néhány betegnél több mint egy évtizedig tartó, hosszú távú remisszió érhető el, ami jelentős mérföldkövet jelent a szolid tumor kezelésében.

Egy nemrégiben megjelent tanulmánybantermészetgyógyászat,A kutatók egy neuroblasztómás beteg sikeres kezeléséről számoltak be kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejt terápiával.

Mi az a CAR T-sejt terápia?

A CAR T-sejtes terápia magában foglalja a T-sejtek izolálását a páciens véréből, és géntechnológiával úgy alakítják át őket, hogy a felületükön autókat fejezzenek ki. Amikor a CAR-T sejteket beadják a páciensnek, felismerik és elősegítik a rákos sejtek eltávolítását azáltal, hogy a felületükön lévő specifikus fehérjékhez kötődnek.

A mai napig hat CAR T-sejtes terápiát hagyott jóvá az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) limfóma, leukémia és myeloma multiplex kezelésére. Ezek az FDA által jóváhagyott terápiák a CD19 vagy B-sejt-maturációs antigén (BMCA) B-sejteket célozzák meg, amelyek mindkettő gyakran csak B-sejtekre korlátozódik, csökkentve ezzel a terápia lehetséges toxicitását más szövetekre.

Bár a CAR T-sejtes terápia széles körben sikeres volt a hematológiai rákok kezelésében, ez a kezelési megközelítés korlátozott abban, hogy megcélozza a szilárd daganatokat. E korlátozások némelyike ​​közé tartozik az antigénszelekció, a tolerálhatóság és a biztonsági aggályok, amelyek további vizsgálatokat igényelnek a CAR-T sejtek tervezésének javítása érdekében a jobb terápiás hatékonyság és biztonság elérése érdekében.

CAR T-sejt terápia és neuroblasztóma

A neuroblasztóma egy ritka szilárd daganat, amely éretlen idegsejtekben fejlődik ki. Ez a fajta rák elsősorban az ötéves vagy annál fiatalabb gyermekeket érinti, és magas kiújulási rátával jár.

2004 és 2009 között a jelenlegi tanulmány kutatói I. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek. A vizsgálat során az aktivált T-sejteket úgy tervezték meg, hogy megcélozzák a disialogangliozid 2-t (GD2), egy olyan fehérjét, amely általában túlzottan expresszálódik a neuroblasztóma sejtekben. Ez a terápia magában foglalta az aktivált T-sejteket (ATC-ket) és az Epstein-Barr-vírus (EBV)-specifikus T-sejteket (VST-ket), amelyeket arra tanítottak, hogy felismerjék és megtámadják a tumorsejteket.

Az infúzió után az autotranszgén 192 hétig kimutatható maradt a páciens vérében. Ezen megállapítások kiterjesztése érdekében a jelenlegi vizsgálat kutatói hosszú távú követési adatokat szolgáltatnak a kezelt betegek klinikai eredményeiről és e kezelési megközelítés biológiai hatásairól 13-18 évvel a kezdeti infúzió után.

Kísérleti eredmények

Az első generációs CAR T-sejtek váratlan hosszú élettartamot mutattak – a modern kostimuláló molekulák hiánya ellenére a GD2 CAR T-sejtek néhány betegnél több mint 5 évig fennmaradtak, és kulcsszerepet játszottak a hosszú távú remisszióban.

A vizsgálatban összesen 19 gyermek vett részt, akik közül 11-nek volt aktív kiújult neuroblasztóma. Nyolc, aktív betegségben nem szenvedő beteg közül ötnél a kórelőzményben relapszus szerepelt, háromnál pedig GD2 CAR T-sejtes terápiát adtak be a magas kockázatú betegség kezelésének befejezése után.

Az infúzió beadása idején aktív betegségben szenvedő tizenegy beteg közül háromnál teljes volt a válasz, egynél pedig részleges. A teljes válaszreakciót mutató három beteg közül az egyiknél a betegség visszaesett. A fennmaradó két betegnél azonban tartós reakciók jelentkeztek. Az egyik nyolc éven át tapasztalt jótékony hatásokat, amíg a nyomon követés elvesztette, míg a másik több mint 18 éven át pozitív eredményekről számolt be.

Nyolc olyan betegnél, akiknél az infúzió beadása idején nem mutatkozott aktív betegség, öt beteg az infúzió beadása után 15 évig betegségmentes maradt. A 15 éves követési vizit során az eseménymentes túlélés 32%, míg a teljes túlélés 37% volt.

A 19 bevont beteg közül 12 halt meg az infúzió után két hónap és hét év között kiújult neuroblasztóma következtében.

A több mint 18 éven át teljes remissziót elérő betegnek soha nem volt szüksége más rákkezelés infúziójára. Valójában ez a páciens két sikeres terhességet hajtott végre egészséges csecsemőkkel. Ennek ellenére ez a beteg átélt néhány egészségügyi nehézséget, beleértve a szenzorineurális halláskárosodást, amely a korábbi kemoterápia miatt volt.

A GD2-CAR transzgén alacsony szintjét mutatták ki a betegek vérmintáiban, amelyek valószínűleg CAR T-sejteket képviselnek, és ez legalább öt évig fennmaradt. A hosszú ideig fennmaradó CAR-T sejtek jelenléte szignifikánsan magasabb volt a hosszú távú túlélőkben.

Következtetések

Az immunprofilok eltérő sejtviselkedést tártak fel – az egysejtű RNS-szekvenálás azt mutatta, hogy a CAR T-sejtek a hosszú távú túlélőkben effektor- és memória-szerű T-sejt-tulajdonságokkal rendelkeznek, ami valószínűleg hozzájárul a terápiás hatások kiterjesztéséhez.

A jelenlegi tanulmány bizonyítékot szolgáltat a GD2 CAR T-sejtes terápiában részesült neuroblasztómában szenvedő gyermekek hosszú távú túlélésére. Figyelemre méltó, hogy a kutatók több mint 18 éven át számoltak be egy páciens teljes rák-remissziójáról, ami valószínűleg a leghosszabb remisszió, amelyet CAR T-sejt-terápiával kezelt szolid tumoros betegnél jelentettek.

A tanulmányban első generációs CAR-T sejteket használtak, amelyekből hiányoznak a fejlett CAR-T sejtekben jelenleg megtalálható kostimuláló molekulák. Ezért a kísérleti megfigyelési időszakok követési időszakában észlelt időszakosan alacsony szemcsés génszintek oka lehet ezen kostimuláló molekulák hiánya. A hosszú távú túlélőkben megfigyelt transzgének lényegesen nagyobb perzisztenciája rávilágít a CAR-T sejtek fontosságára a hosszú távú betegségkontrollban.

A vizsgálati eredmények azt sugallják, hogy a GD2 CAR T-sejt-terápia biztonságos, és több mint 18 éves teljes remissziót eredményezhet visszatérő neuroblasztómában szenvedő gyermekeknél anélkül, hogy hosszú távú szövődményeket okozna.

Források: