Libero dal cancro da 18 anni: la terapia CAR-T pone una nuova pietra miliare nel trattamento del neuroblastoma

Libero dal cancro da 18 anni: la terapia CAR-T pone una nuova pietra miliare nel trattamento del neuroblastoma

Una nuova ricerca mostra che la terapia con cellule T CAR GD2 offre una potenziale cura per il neuroblastoma, con alcuni pazienti che raggiungono una remissione a lungo termine per oltre un decennio, segnando un’importante pietra miliare nel trattamento dei tumori solidi.

In uno studio recentemente pubblicato sumedicina naturale,I ricercatori riferiscono del trattamento efficace di un paziente con neuroblastoma con terapia con cellule T con recettore dell'antigene chimerico (CAR).

Cos’è la terapia con cellule CAR T?

La terapia con cellule T CAR prevede l'isolamento delle cellule T dal sangue del paziente e l'ingegneria genetica per esprimere le auto sulla loro superficie. Quando le cellule CAR-T vengono somministrate al paziente, riconoscono e facilitano l’eliminazione delle cellule tumorali legandosi a proteine ​​specifiche sulla loro superficie.

Ad oggi, sei terapie con cellule CAR T sono state approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento del linfoma, della leucemia e del mieloma multiplo. Queste terapie approvate dalla FDA prendono di mira le cellule B CD19 o l’antigene di maturazione delle cellule B (BMCA), entrambi marcatori spesso limitati alle cellule B, riducendo la potenziale tossicità di questa terapia su altri tessuti.

Sebbene la terapia con cellule CAR T abbia avuto ampio successo nel trattamento dei tumori ematologici, questo approccio terapeutico è limitato nella sua capacità di colpire i tumori solidi. Alcune di queste limitazioni includono la selezione dell’antigene, la tollerabilità e i problemi di sicurezza, che richiedono ulteriori studi per migliorare la progettazione delle cellule CAR-T per ottenere una migliore efficacia terapeutica e sicurezza.

Terapia con cellule CAR T e neuroblastoma

Il neuroblastoma è un raro tumore solido che si sviluppa nelle cellule nervose immature. Questo tipo di cancro colpisce principalmente i bambini di età pari o inferiore a cinque anni ed è associato ad alti tassi di recidiva.

Tra il 2004 e il 2009, i ricercatori del presente studio hanno condotto una sperimentazione clinica di Fase I. Durante questo studio, le cellule T attivate sono state progettate per colpire il disialoganglioside 2 (GD2), una proteina comunemente sovraespressa nelle cellule di neuroblastoma. Questa terapia comprendeva sia cellule T attivate (ATC) che cellule T specifiche del virus Epstein-Barr (EBV) (VST), che sono state addestrate a riconoscere e attaccare le cellule tumorali.

Dopo l'infusione, l'autotransgene è rimasto rilevabile nel sangue del paziente per 192 settimane. Per estendere questi risultati, i ricercatori del presente studio stanno fornendo dati di follow-up a lungo termine 13-18 anni dopo l’infusione iniziale degli esiti clinici dei pazienti trattati e degli effetti biologici di questo approccio terapeutico.

Risultati sperimentali

Le cellule T CAR di prima generazione hanno dimostrato una longevità inaspettata: nonostante la mancanza di moderne molecole costimolatorie, le cellule T CAR GD2 sono persistite per oltre 5 anni in alcuni pazienti e hanno svolto un ruolo chiave nella remissione a lungo termine.

Lo studio ha incluso un totale di 19 bambini, 11 dei quali avevano neuroblastoma recidivante attivo. Di otto pazienti senza malattia attiva, cinque avevano una storia di malattia recidivante e tre sono stati infusi con la terapia con cellule T CAR GD2 dopo aver completato la terapia per una malattia ad alto rischio.

Degli undici pazienti con malattia attiva al momento dell’infusione, tre hanno avuto risposte complete e uno una risposta parziale. Uno dei tre pazienti con risposte complete ha successivamente avuto una ricaduta della malattia. Tuttavia, i restanti due pazienti hanno avuto reazioni persistenti. Uno ha sperimentato effetti benefici per otto anni fino a quando non è stato perso al follow-up, mentre l'altro ha riportato risultati positivi per più di 18 anni.

Di otto pazienti senza evidenza di malattia attiva al momento dell'infusione, cinque sono rimasti liberi da malattia fino a 15 anni dopo l'infusione. Alla visita di follow-up a 15 anni, la sopravvivenza libera da eventi è stata del 32%, mentre la sopravvivenza globale è stata del 37%.

Dei 19 pazienti arruolati, 12 sono morti tra due mesi e sette anni dopo l'infusione a causa di neuroblastoma recidivante.

Il paziente, che ha raggiunto la remissione completa per più di 18 anni, non ha mai avuto bisogno dell'infusione di nessun altro trattamento antitumorale. In effetti, questa paziente ha portato a termine due gravidanze con successo con bambini sani. Tuttavia, questo paziente ha avuto alcuni problemi di salute, inclusa la perdita dell'udito neurosensoriale, dovuta alla precedente chemioterapia.

Nei campioni di sangue dei pazienti sono stati rilevati bassi livelli del transgene GD2-CAR, che probabilmente rappresentano cellule T CAR, che persistevano per almeno cinque anni. La presenza di cellule CAR-T a lunga persistenza era significativamente più elevata nei sopravvissuti a lungo termine.

Conclusioni

La profilazione immunitaria ha rivelato un comportamento cellulare distinto: il sequenziamento dell’RNA a cellula singola ha mostrato che le cellule T CAR nei sopravvissuti a lungo termine avevano un mix di proprietà delle cellule T effettrici e simili alla memoria, probabilmente contribuendo ai loro effetti terapeutici ampliati.

Il presente studio fornisce prove della sopravvivenza a lungo termine dei bambini affetti da neuroblastoma che hanno ricevuto terapia con cellule T CAR GD2. In particolare, i ricercatori hanno riportato una remissione completa del cancro di un paziente per più di 18 anni, che è probabilmente la remissione più lunga riportata in un paziente con un tumore solido trattato con terapia con cellule T CAR.

Lo studio ha utilizzato cellule CAR-T di prima generazione, prive delle molecole costimolatorie attualmente presenti nelle cellule CAR-T avanzate. Pertanto, i bassi livelli intermittenti di geni granulari rilevati durante il periodo di follow-up dei periodi di osservazione sperimentale possono essere dovuti all'assenza di queste molecole costimolatorie. La persistenza significativamente maggiore dei transgeni osservata nei sopravvissuti a lungo termine evidenzia l’importanza delle cellule CAR-T nel controllo della malattia a lungo termine.

I risultati dello studio suggeriscono che la terapia con cellule T CAR GD2 è sicura e ha il potenziale di fornire più di 18 anni di remissione completa nei bambini con neuroblastoma ricorrente senza causare complicazioni a lungo termine.

Fonti: