18 metų be vėžio: CAR-T terapija nustato naują neuroblastomos gydymo etapą

18 metų be vėžio: CAR-T terapija nustato naują neuroblastomos gydymo etapą

Nauji tyrimai rodo, kad GD2 CAR T ląstelių terapija yra potencialus neuroblastomos išgydymas, kai kuriems pacientams pasiekus ilgalaikę remisiją daugiau nei dešimtmetį, o tai yra svarbus etapas gydant kietąjį naviką.

Neseniai paskelbtame tyrimenatūrali medicina,Tyrėjai praneša apie sėkmingą neuroblastomos paciento gydymą chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelių terapija.

Kas yra CAR T-ląstelių terapija?

CAR T-ląstelių terapija apima T ląstelių išskyrimą iš paciento kraujo ir jų genetinę inžineriją, kad ant jų paviršiaus būtų išreikšti automobiliai. Kai pacientui skiriamos CAR-T ląstelės, jos atpažįsta ir palengvina vėžio ląstelių klirensą, prisijungdamos prie specifinių jų paviršiaus baltymų.

Iki šiol Jungtinių Valstijų maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino šešis CAR T ląstelių gydymo būdus limfomos, leukemijos ir daugybinės mielomos gydymui. Šie FDA patvirtinti gydymo būdai yra skirti CD19 arba B ląstelių brandinimo antigeno (BMCA) B ląstelėms, kurios abi yra žymenys, dažnai apsiribojantys B ląstelėmis, sumažinantys galimą šios terapijos toksiškumą kitiems audiniams.

Nors CAR T-ląstelių terapija buvo plačiai sėkminga gydant hematologinį vėžį, šis gydymo metodas yra ribotas, nes jis gali nukreipti į solidinius navikus. Kai kurie iš šių apribojimų apima antigeno atranką, toleravimą ir saugumo problemas, dėl kurių reikia atlikti papildomus tyrimus, siekiant pagerinti CAR-T ląstelių dizainą, kad būtų pasiektas geresnis terapinis veiksmingumas ir saugumas.

CAR T-ląstelių terapija ir neuroblastoma

Neuroblastoma yra retas kietas navikas, kuris išsivysto nesubrendusiose nervinėse ląstelėse. Šio tipo vėžys pirmiausia paveikia penkerių metų ir jaunesnius vaikus ir yra susijęs su dideliu pasikartojimo dažniu.

2004–2009 m. dabartinio tyrimo mokslininkai atliko I fazės klinikinį tyrimą. Šio tyrimo metu aktyvuotos T ląstelės buvo sukurtos taip, kad būtų nukreiptos į disialogangliozidą 2 (GD2), baltymą, kuris dažnai buvo per daug ekspresuojamas neuroblastomos ląstelėse. Ši terapija apėmė ir aktyvuotas T ląsteles (ATC), ir Epstein-Barr virusui (EBV) specifines T ląsteles (VST), kurios buvo išmokytos atpažinti ir atakuoti naviko ląsteles.

Po infuzijos autotransgenas išliko aptinkamas paciento kraujyje 192 savaites. Norėdami išplėsti šias išvadas, dabartinio tyrimo tyrėjai pateikia ilgalaikius stebėjimo duomenis praėjus 13–18 metų po pradinės gydomų pacientų klinikinių rezultatų ir šio gydymo metodo biologinio poveikio infuzijos.

Eksperimentiniai rezultatai

Pirmosios kartos CAR T ląstelės pasižymėjo netikėtu ilgaamžiškumu – nepaisant šiuolaikinių kostimuliuojančių molekulių, GD2 CAR T ląstelės kai kuriems pacientams išliko daugiau nei 5 metus ir vaidino pagrindinį vaidmenį ilgalaikėje remisijoje.

Tyrime iš viso dalyvavo 19 vaikų, iš kurių 11 sirgo aktyvia recidyvuojančia neuroblastoma. Iš aštuonių pacientų, kuriems nebuvo aktyvios ligos, penkiems liga pasikartojo, o trims buvo infuzuojama GD2 CAR T-ląstelių terapija, kai buvo baigtas gydymas nuo didelės rizikos ligos.

Iš vienuolikos pacientų, sergančių aktyvia liga infuzijos metu, trijų pacientų atsakas buvo visiškas, o vienam – dalinis atsakas. Vienas iš trijų pacientų, kuriems buvo visiškas atsakas, vėliau patyrė ligos atkrytį. Tačiau likusiems dviem pacientams reakcija buvo nuolatinė. Vienas iš jų turėjo teigiamą poveikį aštuonerius metus, kol nebebuvo stebimas, o kitas pranešė apie teigiamus rezultatus daugiau nei 18 metų.

Iš aštuonių pacientų, kuriems infuzijos metu nebuvo aktyvios ligos požymių, penki išliko nesergi iki 15 metų po infuzijos. Per 15 metų stebėjimo vizitą išgyvenamumas be įvykių buvo 32%, o bendras išgyvenamumas buvo 37%.

Iš 19 įtrauktų pacientų 12 mirė nuo dviejų mėnesių iki septynerių metų po infuzijos dėl recidyvuojančios neuroblastomos.

Pacientui, kuris pasiekė visišką remisiją daugiau nei 18 metų, niekada nereikėjo infuzuoti jokio kito vėžio gydymo. Tiesą sakant, ši pacientė baigė du sėkmingus nėštumus su sveikais kūdikiais. Nepaisant to, šis pacientas patyrė tam tikrų sveikatos problemų, įskaitant sensorineurinį klausos praradimą, kuris atsirado dėl ankstesnės chemoterapijos.

Pacientų kraujo mėginiuose, kurie greičiausiai atstovauja CAR T ląstelėms, buvo aptiktas mažas GD2-CAR transgeno kiekis, kuris išliko mažiausiai penkerius metus. Ilgai išgyvenusių CAR-T ląstelių buvimas buvo žymiai didesnis.

Išvados

Imuninis profiliavimas atskleidė skirtingą ląstelių elgseną – vienos ląstelės RNR sekos nustatymas parodė, kad ilgai išgyvenusių žmonių CAR T ląstelės turėjo efektorių ir į atmintį panašių T ląstelių savybių, kurios greičiausiai prisidėjo prie jų terapinio poveikio.

Dabartinis tyrimas suteikia įrodymų apie ilgalaikį vaikų, sergančių neuroblastoma, išgyvenamumą, kuriems buvo skirta GD2 CAR T ląstelių terapija. Pažymėtina, kad mokslininkai pranešė apie paciento visišką vėžio remisiją daugiau nei 18 metų, o tai tikriausiai yra ilgiausia remisija, pranešta pacientui, sergančiam solidiniu naviku, gydomam CAR T ląstelių terapija.

Tyrime buvo naudojamos pirmosios kartos CAR-T ląstelės, kurioms trūksta kostimuliuojančių molekulių, šiuo metu randamų pažengusiose CAR-T ląstelėse. Todėl periodiškai mažas granuliuotų genų lygis, nustatytas eksperimentinio stebėjimo laikotarpių stebėjimo laikotarpiu, gali būti dėl to, kad nėra šių kartu stimuliuojančių molekulių. Žymiai didesnis transgenų išlikimas, pastebėtas ilgai išgyvenusiems žmonėms, pabrėžia CAR-T ląstelių svarbą ilgalaikėje ligų kontrolėje.

Tyrimo rezultatai rodo, kad GD2 CAR T ląstelių terapija yra saugi ir gali sukelti daugiau nei 18 metų visišką remisiją vaikams, sergantiems pasikartojančia neuroblastoma, nesukeliant ilgalaikių komplikacijų.

Šaltiniai: