Bez vēža 18 gadus: CAR-T terapija nosaka jaunu pavērsienu neiroblastomas ārstēšanā

Bez vēža 18 gadus: CAR-T terapija nosaka jaunu pavērsienu neiroblastomas ārstēšanā

Jauni pētījumi liecina, ka GD2 CAR T šūnu terapija piedāvā potenciālu neiroblastomas izārstēšanu, dažiem pacientiem sasniedzot ilgstošu remisiju vairāk nekā desmit gadus, kas ir nozīmīgs pavērsiens cieto audzēju ārstēšanā.

Nesen publicētā pētījumādabiskā medicīna,Pētnieki ziņo par veiksmīgu neiroblastomas pacienta ārstēšanu ar himērisko antigēnu receptoru (CAR) T šūnu terapiju.

Kas ir CAR T-šūnu terapija?

CAR T-šūnu terapija ietver T šūnu izolēšanu no pacienta asinīm un to ģenētisko inženieriju, lai uz to virsmas ekspresētu automašīnas. Kad pacientam tiek ievadītas CAR-T šūnas, tās atpazīst un atvieglo vēža šūnu klīrensu, saistoties ar specifiskiem proteīniem uz to virsmas.

Līdz šim Amerikas Savienoto Valstu Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) ir apstiprinājusi sešas CAR T-šūnu terapijas limfomas, leikēmijas un multiplās mielomas ārstēšanai. Šīs FDA apstiprinātās terapijas ir vērstas uz CD19 vai B-šūnu nobriešanas antigēna (BMCA) B šūnām, kuras abas ir marķieri, kas bieži attiecas tikai uz B šūnām, samazinot šīs terapijas iespējamo toksicitāti citiem audiem.

Lai gan CAR T-šūnu terapija ir bijusi plaši veiksmīga hematoloģisko vēža ārstēšanā, šī ārstēšanas pieeja ir ierobežota ar tās spēju vērsties pret cietajiem audzējiem. Daži no šiem ierobežojumiem ietver antigēna atlasi, panesamību un drošības apsvērumus, kas prasa papildu pētījumus, lai uzlabotu CAR-T šūnu dizainu, lai panāktu uzlabotu terapeitisko efektivitāti un drošību.

CAR T-šūnu terapija un neiroblastoma

Neiroblastoma ir rets ciets audzējs, kas attīstās nenobriedušās nervu šūnās. Šis vēža veids galvenokārt skar piecus gadus vecus un jaunākus bērnus, un tas ir saistīts ar augstu atkārtošanās līmeni.

No 2004. līdz 2009. gadam pašreizējā pētījuma pētnieki veica I fāzes klīnisko izpēti. Šī pētījuma laikā aktivētās T šūnas tika izstrādātas, lai mērķētu uz disialogangliozīdu 2 (GD2), proteīnu, kas parasti tika pārmērīgi ekspresēts neiroblastomas šūnās. Šī terapija ietvēra gan aktivētās T šūnas (ATC), gan Epšteina-Barra vīrusam (EBV) specifiskās T šūnas (VST), kuras tika apmācītas atpazīt un uzbrukt audzēja šūnām.

Pēc infūzijas autotransgēns bija nosakāms pacienta asinīs 192 nedēļas. Lai paplašinātu šos atklājumus, pašreizējā pētījuma pētnieki sniedz ilgtermiņa novērošanas datus 13–18 gadus pēc ārstēto pacientu klīnisko iznākumu sākotnējās infūzijas un šīs ārstēšanas pieejas bioloģiskās ietekmes.

Eksperimentālie rezultāti

Pirmās paaudzes CAR T šūnas uzrādīja negaidītu ilgmūžību - neskatoties uz to, ka trūka modernu kostimulējošu molekulu, dažiem pacientiem GD2 CAR T šūnas saglabājās vairāk nekā 5 gadus un tām bija galvenā loma ilgtermiņa remisijā.

Pētījumā kopumā piedalījās 19 bērni, no kuriem 11 bija aktīva recidivējoša neiroblastoma. No astoņiem pacientiem bez aktīvas slimības pieciem pacientiem anamnēzē bija slimības recidīvs, un trīs tika ievadīti ar GD2 CAR T-šūnu terapiju pēc augsta riska slimības terapijas pabeigšanas.

No vienpadsmit pacientiem ar aktīvu slimību infūzijas laikā trīs bija pilnīga atbildes reakcija un vienam bija daļēja atbildes reakcija. Viens no trim pacientiem ar pilnīgu atbildes reakciju pēc tam piedzīvoja slimības recidīvu. Tomēr pārējiem diviem pacientiem bija pastāvīgas reakcijas. Vienam bija labvēlīga ietekme astoņus gadus, līdz tika zaudēta pēcpārbaude, bet otrs ziņoja par pozitīviem rezultātiem vairāk nekā 18 gadus.

Astoņos pacientiem, kuriem infūzijas laikā nebija aktīvas slimības pazīmju, pieci palika bez slimības līdz 15 gadiem pēc infūzijas. 15 gadu novērošanas vizītē dzīvildze bez notikumiem bija 32%, bet kopējā dzīvildze bija 37%.

No 19 reģistrētajiem pacientiem 12 nomira no diviem mēnešiem līdz septiņiem gadiem pēc infūzijas recidivējošas neiroblastomas dēļ.

Pacientam, kurš sasniedza pilnīgu remisiju vairāk nekā 18 gadus, nekad nebija nepieciešama cita vēža ārstēšanas infūzija. Faktiski šī paciente pabeidza divas veiksmīgas grūtniecības ar veseliem zīdaiņiem. Tomēr šim pacientam bija dažas veselības problēmas, tostarp sensorineirāls dzirdes zudums, kas bija saistīts ar iepriekšējo ķīmijterapiju.

Pacientu asins paraugos, kas, iespējams, pārstāvēja CAR T šūnas, tika konstatēts zems GD2-CAR transgēna līmenis, kas saglabājās vismaz piecus gadus. Ilgstoši noturīgu CAR-T šūnu klātbūtne bija ievērojami augstāka ilgstoši izdzīvojušajiem.

Secinājumi

Imūnprofilēšana atklāja atšķirīgu šūnu uzvedību - vienas šūnas RNS sekvencēšana parādīja, ka CAR T šūnām ilgstoši izdzīvojušiem bija efektora un atmiņai līdzīgu T šūnu īpašību sajaukums, kas, iespējams, veicināja to paplašināto terapeitisko iedarbību.

Pašreizējais pētījums sniedz pierādījumus par ilgstošu izdzīvošanu bērniem ar neiroblastomu, kuri saņēma GD2 CAR T šūnu terapiju. Proti, pētnieki ziņoja par pacienta pilnīgu vēža remisiju vairāk nekā 18 gadus, kas, iespējams, ir visilgākā remisija, kas ziņots pacientam ar cietu audzēju, kas ārstēts ar CAR T-šūnu terapiju.

Pētījumā tika izmantotas pirmās paaudzes CAR-T šūnas, kurām trūkst kostimulējošo molekulu, kas pašlaik atrodamas progresīvās CAR-T šūnās. Tāpēc periodiski zemais granulētais gēnu līmenis, kas konstatēts eksperimentālo novērošanas periodu novērošanas periodā, var būt saistīts ar šo kostimulējošo molekulu trūkumu. Ievērojami lielāka transgēnu noturība, kas novērota ilgstoši izdzīvojušajiem, uzsver CAR-T šūnu nozīmi ilgtermiņa slimību kontrolē.

Pētījuma rezultāti liecina, ka GD2 CAR T šūnu terapija ir droša un var nodrošināt vairāk nekā 18 gadu pilnīgu remisiju bērniem ar recidivējošu neiroblastomu, neradot ilgstošas ​​komplikācijas.

Avoti: