18 jaar lang kankervrij: CAR-T-therapie zet nieuwe mijlpaal in de behandeling van neuroblastoom

18 jaar lang kankervrij: CAR-T-therapie zet nieuwe mijlpaal in de behandeling van neuroblastoom

Nieuw onderzoek toont aan dat GD2 CAR T-celtherapie een potentiële genezing biedt voor neuroblastoom, waarbij sommige patiënten al meer dan tien jaar een langdurige remissie bereiken, wat een belangrijke mijlpaal markeert in de behandeling van solide tumoren.

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek innatuurlijke geneeskunde,Onderzoekers rapporteren de succesvolle behandeling van een neuroblastoompatiënt met chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie.

Wat is CAR T-celtherapie?

CAR T-celtherapie omvat het isoleren van T-cellen uit het bloed van de patiënt en het genetisch manipuleren ervan om auto's op hun oppervlak tot expressie te brengen. Wanneer CAR-T-cellen aan de patiënt worden toegediend, herkennen ze en vergemakkelijken ze de klaring van kankercellen door zich te binden aan specifieke eiwitten op hun oppervlak.

Tot op heden zijn zes CAR T-celtherapieën goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van lymfoom, leukemie en multipel myeloom. Deze door de FDA goedgekeurde therapieën richten zich op B-cellen van CD19 of B-celrijpingsantigeen (BMCA), beide markers die vaak beperkt zijn tot B-cellen, waardoor de potentiële toxiciteit van deze therapie voor andere weefsels wordt verminderd.

Hoewel CAR T-celtherapie alom succesvol is geweest bij de behandeling van hematologische kankers, is deze behandelaanpak beperkt in zijn vermogen om zich op solide tumoren te richten. Sommige van deze beperkingen omvatten antigeenselectie, verdraagbaarheid en veiligheidsproblemen, waarvoor aanvullende onderzoeken nodig zijn om het ontwerp van CAR-T-cellen te verbeteren om een ​​verbeterde therapeutische werkzaamheid en veiligheid te bereiken.

CAR T-celtherapie en neuroblastoom

Neuroblastoom is een zeldzame solide tumor die zich ontwikkelt in onrijpe zenuwcellen. Dit type kanker treft vooral kinderen van vijf jaar en jonger en gaat gepaard met hoge recidiefpercentages.

Tussen 2004 en 2009 voerden de onderzoekers in het huidige onderzoek een fase I klinische proef uit. Tijdens deze studie werden geactiveerde T-cellen ontworpen om zich te richten op disialoganglioside 2 (GD2), een eiwit dat gewoonlijk tot overexpressie komt in neuroblastoomcellen. Deze therapie omvatte zowel geactiveerde T-cellen (ATC's) als Epstein-Barr-virus (EBV)-specifieke T-cellen (VST's), die waren getraind om tumorcellen te herkennen en aan te vallen.

Na de infusie bleef het autotransgen gedurende 192 weken detecteerbaar in het bloed van de patiënt. Om deze bevindingen uit te breiden, verstrekken de onderzoekers in de huidige studie langetermijnfollow-upgegevens 13-18 jaar na de eerste infusie van de klinische resultaten van behandelde patiënten en de biologische effecten van deze behandelaanpak.

Experimentele resultaten

CAR T-cellen van de eerste generatie vertoonden een onverwachte lange levensduur – ondanks het ontbreken van moderne co-stimulerende moleculen, bleven GD2 CAR T-cellen bij sommige patiënten meer dan vijf jaar bestaan ​​en speelden ze een sleutelrol bij remissie op de lange termijn.

Aan de studie namen in totaal 19 kinderen deel, van wie er 11 actief recidiverend neuroblastoom hadden. Van de acht patiënten zonder actieve ziekte hadden er vijf een voorgeschiedenis van recidiverende ziekte en drie kregen een infusie met GD2 CAR T-celtherapie na voltooiing van de therapie voor een hoogrisicoziekte.

Van de elf patiënten met actieve ziekte op het moment van de infusie hadden er drie een volledige respons en één een gedeeltelijke respons. Eén van de drie patiënten met een volledige respons ondervond vervolgens een terugval van de ziekte. De overige twee patiënten vertoonden echter aanhoudende reacties. Eén ervan ondervond acht jaar lang gunstige effecten totdat de follow-up verloren ging, terwijl de ander meer dan 18 jaar positieve resultaten rapporteerde.

Bij acht patiënten zonder bewijs van actieve ziekte op het moment van de infusie bleven er vijf tot 15 jaar na de infusie ziektevrij. Bij het 15 jaar durende vervolgbezoek bedroeg de gebeurtenisvrije overleving 32%, terwijl de algehele overleving 37% bedroeg.

Van de 19 geïncludeerde patiënten stierven er 12 tussen twee maanden en zeven jaar na de infusie als gevolg van recidiverend neuroblastoom.

De patiënt, die ruim 18 jaar volledige remissie bereikte, had nooit een infusie van een andere kankerbehandeling nodig. In feite voltooide deze patiënt twee succesvolle zwangerschappen met gezonde baby's. Niettemin ondervond deze patiënt enkele gezondheidsproblemen, waaronder perceptief gehoorverlies, dat te wijten was aan eerdere chemotherapie.

Er werden lage niveaus van het GD2-CAR-transgen gedetecteerd in bloedmonsters van patiënten, die waarschijnlijk CAR T-cellen vertegenwoordigen, en die gedurende ten minste vijf jaar aanhielden. De aanwezigheid van langdurig aanhoudende CAR-T-cellen was significant hoger bij overlevenden op de lange termijn.

Conclusies

Immuunprofilering bracht duidelijk celgedrag aan het licht - single-cell RNA-sequencing toonde aan dat CAR T-cellen bij overlevenden op de lange termijn een mix van effector- en geheugenachtige T-celeigenschappen hadden, wat waarschijnlijk bijdroeg aan hun uitgebreide therapeutische effecten.

De huidige studie levert bewijs voor de overleving op lange termijn van kinderen met neuroblastoom die GD2 CAR T-celtherapie kregen. Met name rapporteerden onderzoekers de volledige remissie van kanker bij een patiënt gedurende meer dan 18 jaar, wat waarschijnlijk de langste remissie is die is gerapporteerd bij een patiënt met een solide tumor die werd behandeld met CAR T-celtherapie.

De studie maakte gebruik van CAR-T-cellen van de eerste generatie, die de co-stimulerende moleculen missen die momenteel worden aangetroffen in geavanceerde CAR-T-cellen. Daarom kunnen de intermitterende lage granulaire genniveaus die tijdens de follow-upperiode van experimentele observatieperioden worden gedetecteerd, te wijten zijn aan de afwezigheid van deze co-stimulerende moleculen. De aanzienlijk grotere persistentie van transgenen waargenomen bij overlevenden op de lange termijn benadrukt het belang van CAR-T-cellen bij de ziektebestrijding op de lange termijn.

Onderzoeksresultaten suggereren dat GD2 CAR T-celtherapie veilig is en het potentieel heeft om meer dan 18 jaar volledige remissie te bewerkstelligen bij kinderen met recidiverend neuroblastoom zonder complicaties op de lange termijn te veroorzaken.

Bronnen: