Kreftfri i 18 år: CAR-T-terapi setter ny milepæl i behandlingen av nevroblastom

Kreftfri i 18 år: CAR-T-terapi setter ny milepæl i behandlingen av nevroblastom

Ny forskning viser at GD2 CAR T-celleterapi tilbyr en potensiell kur for nevroblastom, med noen pasienter som oppnår langsiktig remisjon i over et tiår, og markerer en viktig milepæl innen solid tumorbehandling.

I en nylig publisert studie inaturmedisin,Forskere rapporterer vellykket behandling av en nevroblastompasient med kimær antigenreseptor (CAR) T-celleterapi.

Hva er CAR T-celleterapi?

CAR T-celleterapi innebærer å isolere T-celler fra pasientens blod og genmanipulere dem til å uttrykke biler på overflaten. Når CAR-T-celler administreres til pasienten, gjenkjenner og letter de fjerning av kreftceller ved å binde seg til spesifikke proteiner på overflaten.

Til dags dato har seks CAR T-celleterapier blitt godkjent av United States Food and Drug Administration (FDA) for behandling av lymfom, leukemi og multippelt myelom. Disse FDA-godkjente terapiene retter seg mot CD19 eller B-celle modningsantigen (BMCA) B-celler, som begge er markører som ofte er begrenset til B-celler, noe som reduserer den potensielle toksisiteten til denne terapien for andre vev.

Selv om CAR T-celleterapi har vært mye vellykket i behandling av hematologiske kreftformer, er denne behandlingstilnærmingen begrenset i sin evne til å målrette mot solide svulster. Noen av disse begrensningene inkluderer antigenseleksjon, tolerabilitet og sikkerhetshensyn, som krever ytterligere studier for å forbedre utformingen av CAR-T-celler for å oppnå forbedret terapeutisk effekt og sikkerhet.

CAR T-celleterapi og nevroblastom

Neuroblastom er en sjelden solid svulst som utvikler seg i umodne nerveceller. Denne typen kreft rammer først og fremst barn fem år og yngre og er assosiert med høye tilbakefallsrater.

Mellom 2004 og 2009 gjennomførte forskerne i den nåværende studien en fase I klinisk studie. Under denne studien ble aktiverte T-celler designet for å målrette mot disialogangliosid 2 (GD2), et protein som ofte ble overuttrykt i neuroblastomceller. Denne behandlingen inkluderte både aktiverte T-celler (ATC) og Epstein-Barr-virus (EBV)-spesifikke T-celler (VST), som ble trent til å gjenkjenne og angripe tumorceller.

Etter infusjonen forble autotransgenet påvisbart i pasientens blod i 192 uker. For å utvide disse funnene, gir etterforskerne i den nåværende studien langsiktige oppfølgingsdata 13-18 år etter den første infusjonen av kliniske resultater fra behandlede pasienter og de biologiske effektene av denne behandlingstilnærmingen.

Eksperimentelle resultater

Førstegenerasjons CAR T-celler viste uventet levetid - til tross for mangel på moderne co-stimulerende molekyler, vedvarte GD2 CAR T-celler i over 5 år hos noen pasienter og spilte en nøkkelrolle i langsiktig remisjon.

Studien inkluderte totalt 19 barn, hvorav 11 hadde aktivt residiverende nevroblastom. Av åtte pasienter uten aktiv sykdom hadde fem en historie med residiverende sykdom og tre ble infundert med GD2 CAR T-cellebehandling etter fullført behandling for høyrisikosykdom.

Av elleve pasienter med aktiv sykdom ved infusjonstidspunktet, hadde tre fullstendig respons og en delvis respons. En av de tre pasientene med fullstendig respons fikk senere tilbakefall av sykdommen. De resterende to pasientene hadde imidlertid vedvarende reaksjoner. Den ene opplevde gunstige effekter i åtte år inntil tapt for oppfølging, mens den andre rapporterte positive resultater i mer enn 18 år.

Hos åtte pasienter uten tegn på aktiv sykdom på infusjonstidspunktet, forble fem sykdomsfrie i opptil 15 år etter infusjon. Ved det 15-årige oppfølgingsbesøket var hendelsesfri overlevelse 32 %, mens total overlevelse var 37 %.

Av 19 påmeldte pasienter døde 12 mellom to måneder og syv år etter infusjon på grunn av residiverende nevroblastom.

Pasienten, som oppnådde fullstendig remisjon i mer enn 18 år, trengte aldri infusjon av noen annen kreftbehandling. Faktisk fullførte denne pasienten to vellykkede svangerskap med friske spedbarn. Likevel opplevde denne pasienten noen helsemessige motganger, inkludert sensorinevralt hørselstap, som skyldtes tidligere kjemoterapi.

Lave nivåer av GD2-CAR-transgenet ble påvist i pasientblodprøver, sannsynligvis representerte CAR T-celler, som vedvarte i minst fem år. Tilstedeværelsen av langvarige CAR-T-celler var signifikant høyere hos langtidsoverlevende.

Konklusjoner

Immunprofilering avslørte distinkt celleadferd - enkeltcellet RNA-sekvensering viste at CAR T-celler hos langtidsoverlevende hadde en blanding av effektor- og minnelignende T-celleegenskaper, noe som sannsynligvis bidro til deres utvidede terapeutiske effekter.

Den nåværende studien gir bevis for langsiktig overlevelse av barn med neuroblastom som fikk GD2 CAR T-celleterapi. Spesielt rapporterte forskere en pasients fullstendige kreftremisjon i mer enn 18 år, som sannsynligvis er den lengste remisjonen rapportert hos en pasient med en solid svulst behandlet med CAR T-celleterapi.

Studien brukte førstegenerasjons CAR-T-celler, som mangler de samstimulerende molekylene som for tiden finnes i avanserte CAR-T-celler. Derfor kan de intermitterende lave granulære gennivåene som oppdages under oppfølgingsperioden for eksperimentelle observasjonsperioder skyldes fraværet av disse co-stimulerende molekylene. Den betydelig større persistensen av transgener observert hos langtidsoverlevende fremhever viktigheten av CAR-T-celler i langsiktig sykdomskontroll.

Studieresultater tyder på at GD2 CAR T-celleterapi er trygg og har potensial til å gi mer enn 18 år med fullstendig remisjon hos barn med tilbakevendende nevroblastom uten å forårsake langsiktige komplikasjoner.

Kilder: