Livre de câncer há 18 anos: a terapia CAR-T estabelece um novo marco no tratamento do neuroblastoma

Livre de câncer há 18 anos: a terapia CAR-T estabelece um novo marco no tratamento do neuroblastoma

Uma nova pesquisa mostra que a terapia com células T CAR GD2 oferece uma cura potencial para o neuroblastoma, com alguns pacientes alcançando remissão a longo prazo por mais de uma década, marcando um marco importante no tratamento de tumores sólidos.

Em um estudo recentemente publicado emmedicina natural,Os pesquisadores relatam o tratamento bem-sucedido de um paciente com neuroblastoma com terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR).

O que é terapia com células T CAR?

A terapia com células T CAR envolve o isolamento de células T do sangue do paciente e a engenharia genética delas para expressar carros em sua superfície. Quando as células CAR-T são administradas ao paciente, elas reconhecem e facilitam a eliminação das células cancerígenas, ligando-se a proteínas específicas na sua superfície.

Até o momento, seis terapias com células T CAR foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento de linfoma, leucemia e mieloma múltiplo. Essas terapias aprovadas pela FDA têm como alvo células B CD19 ou antígeno de maturação de células B (BMCA), ambos marcadores frequentemente restritos às células B, reduzindo a toxicidade potencial desta terapia para outros tecidos.

Embora a terapia com células T CAR tenha sido amplamente bem sucedida no tratamento de cancros hematológicos, esta abordagem de tratamento é limitada na sua capacidade de atingir tumores sólidos. Algumas dessas limitações incluem seleção de antígenos, tolerabilidade e questões de segurança, que requerem estudos adicionais para melhorar o desenho de células CAR-T para alcançar maior eficácia terapêutica e segurança.

Terapia com células T CAR e neuroblastoma

O neuroblastoma é um tumor sólido raro que se desenvolve em células nervosas imaturas. Este tipo de câncer afeta principalmente crianças de cinco anos ou menos e está associado a altas taxas de recorrência.

Entre 2004 e 2009, os pesquisadores do presente estudo conduziram um ensaio clínico de Fase I. Durante este estudo, as células T ativadas foram projetadas para atingir o disialogangliosídeo 2 (GD2), uma proteína que era comumente superexpressa em células de neuroblastoma. Esta terapia incluiu células T ativadas (ATCs) e células T específicas do vírus Epstein-Barr (EBV) (VSTs), que foram treinadas para reconhecer e atacar células tumorais.

Após a infusão, o autotransgene permaneceu detectável no sangue do paciente durante 192 semanas. Para ampliar essas descobertas, os investigadores do presente estudo estão fornecendo dados de acompanhamento de longo prazo, 13-18 anos após a infusão inicial, dos resultados clínicos dos pacientes tratados e dos efeitos biológicos desta abordagem de tratamento.

Resultados experimentais

As células T CAR de primeira geração demonstraram uma longevidade inesperada – apesar da falta de moléculas coestimulatórias modernas, as células T CAR GD2 persistiram por mais de 5 anos em alguns pacientes e desempenharam um papel fundamental na remissão a longo prazo.

O estudo incluiu um total de 19 crianças, 11 das quais apresentavam neuroblastoma recidivante ativo. Dos oito pacientes sem doença ativa, cinco tinham histórico de recidiva da doença e três receberam terapia com células T GD2 CAR após completar a terapia para doença de alto risco.

Dos onze pacientes com doença ativa no momento da infusão, três tiveram respostas completas e um teve resposta parcial. Um dos três pacientes com respostas completas posteriormente apresentou recaída da doença. No entanto, os dois pacientes restantes tiveram reações persistentes. Um experimentou efeitos benéficos durante oito anos até perder o acompanhamento, enquanto o outro relatou resultados positivos por mais de 18 anos.

Em oito pacientes sem evidência de doença ativa no momento da infusão, cinco permaneceram livres da doença por até 15 anos após a infusão. Na consulta de acompanhamento de 15 anos, a sobrevida livre de eventos foi de 32%, enquanto a sobrevida global foi de 37%.

Dos 19 pacientes inscritos, 12 morreram entre dois meses e sete anos após a infusão devido à recidiva do neuroblastoma.

O paciente, que alcançou remissão completa há mais de 18 anos, nunca necessitou de infusão de qualquer outro tratamento contra o câncer. Na verdade, esta paciente completou duas gestações bem-sucedidas com bebês saudáveis. No entanto, este paciente apresentou algumas adversidades de saúde, incluindo perda auditiva neurossensorial, decorrente de quimioterapia anterior.

Baixos níveis do transgene GD2-CAR foram detectados em amostras de sangue de pacientes, provavelmente representando células T CAR, que persistiram por pelo menos cinco anos. A presença de células CAR-T persistentes foi significativamente maior nos sobreviventes de longo prazo.

Conclusões

O perfil imunológico revelou um comportamento celular distinto - o sequenciamento de RNA unicelular mostrou que as células T CAR em sobreviventes de longo prazo tinham uma mistura de propriedades de células T efetoras e semelhantes a memória, provavelmente contribuindo para seus efeitos terapêuticos expandidos.

O presente estudo fornece evidências da sobrevivência a longo prazo de crianças com neuroblastoma que receberam terapia com células T CAR GD2. Notavelmente, os investigadores relataram a remissão completa do cancro num paciente durante mais de 18 anos, o que é provavelmente a remissão mais longa registada num paciente com um tumor sólido tratado com terapia com células T CAR.

O estudo utilizou células CAR-T de primeira geração, que não possuem as moléculas coestimulatórias atualmente encontradas em células CAR-T avançadas. Portanto, os baixos níveis intermitentes de genes granulares detectados durante o período de acompanhamento dos períodos de observação experimental podem ser devidos à ausência dessas moléculas co-estimuladoras. A persistência significativamente maior de transgenes observada em sobreviventes de longo prazo destaca a importância das células CAR-T no controle de doenças a longo prazo.

Os resultados do estudo sugerem que a terapia com células T CAR GD2 é segura e tem potencial para proporcionar mais de 18 anos de remissão completa em crianças com neuroblastoma recorrente sem causar complicações a longo prazo.

Fontes: