Fără cancer de 18 ani: terapia CAR-T stabilește o nouă piatră de hotar în tratamentul neuroblastomului

Fără cancer de 18 ani: terapia CAR-T stabilește o nouă piatră de hotar în tratamentul neuroblastomului

O nouă cercetare arată că terapia cu celule T GD2 CAR oferă un potențial remediu pentru neuroblastom, unii pacienți obținând remisie pe termen lung de peste un deceniu, marcând o piatră de hotar majoră în tratamentul tumorilor solide.

Într-un studiu publicat recent înmedicina naturista,Cercetătorii raportează tratamentul cu succes al unui pacient cu neuroblastom cu terapie cu celule T cu receptorul antigen himeric (CAR).

Ce este terapia cu celule T CAR?

Terapia cu celule T CAR implică izolarea celulelor T din sângele pacientului și modificarea genetică a acestora pentru a exprima mașinile pe suprafața lor. Când celulele CAR-T sunt administrate pacientului, ele recunosc și facilitează eliminarea celulelor canceroase prin legarea de proteine ​​specifice de pe suprafața lor.

Până în prezent, șase terapii cu celule T CAR au fost aprobate de Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul limfomului, leucemiei și mielomului multiplu. Aceste terapii aprobate de FDA vizează celulele B CD19 sau antigenul de maturare a celulelor B (BMCA), ambele fiind markeri adesea restricționați la celulele B, reducând toxicitatea potențială a acestei terapii pentru alte țesuturi.

Deși terapia cu celule T CAR a avut succes pe scară largă în tratarea cancerelor hematologice, această abordare de tratament este limitată în capacitatea sa de a viza tumorile solide. Unele dintre aceste limitări includ selecția antigenului, tolerabilitatea și preocupările legate de siguranță, care necesită studii suplimentare pentru a îmbunătăți proiectarea celulelor CAR-T pentru a obține o eficacitate și siguranță terapeutică îmbunătățite.

Terapia cu celule T CAR și neuroblastom

Neuroblastomul este o tumoare solidă rară care se dezvoltă în celulele nervoase imature. Acest tip de cancer afectează în primul rând copiii cu vârsta de cinci ani și mai mici și este asociat cu rate ridicate de recurență.

Între 2004 și 2009, cercetătorii din studiul actual au efectuat un studiu clinic de fază I. În timpul acestui studiu, celulele T activate au fost concepute pentru a viza disialogangliozida 2 (GD2), o proteină care a fost de obicei supraexprimată în celulele neuroblastomului. Această terapie a inclus atât celule T activate (ATC) cât și celule T specifice virusului Epstein-Barr (EBV) (VST), care au fost antrenate să recunoască și să atace celulele tumorale.

După perfuzie, auto-transgena a rămas detectabilă în sângele pacientului timp de 192 de săptămâni. Pentru a extinde aceste constatări, anchetatorii din studiul actual furnizează date de urmărire pe termen lung la 13-18 ani după perfuzia inițială a rezultatelor clinice ale pacienților tratați și a efectelor biologice ale acestei abordări de tratament.

Rezultate experimentale

Celulele CAR T de prima generație au demonstrat o longevitate neașteptată - în ciuda lipsei de molecule moderne de co-stimulare, celulele CAR T GD2 au persistat timp de peste 5 ani la unii pacienți și au jucat un rol cheie în remisiunea pe termen lung.

Studiul a inclus un total de 19 copii, dintre care 11 aveau neuroblastom activ recidivat. Din opt pacienți fără boală activă, cinci au avut antecedente de boală recidivă și trei au fost perfuzați cu terapie cu celule T GD2 CAR după finalizarea terapiei pentru boală cu risc ridicat.

Din unsprezece pacienți cu boală activă în momentul perfuziei, trei au avut răspunsuri complete și unul a avut un răspuns parțial. Unul dintre cei trei pacienți cu răspunsuri complete a prezentat ulterior recidivă. Cu toate acestea, restul de doi pacienți au avut reacții persistente. Unul a experimentat efecte benefice timp de opt ani până când a fost pierdut din urmărire, în timp ce celălalt a raportat rezultate pozitive timp de mai bine de 18 ani.

La opt pacienți fără semne de boală activă la momentul perfuziei, cinci au rămas fără boală timp de până la 15 ani după perfuzie. La vizita de urmărire de 15 ani, supraviețuirea fără evenimente a fost de 32%, în timp ce supraviețuirea globală a fost de 37%.

Din cei 19 pacienți înrolați, 12 au murit între două luni și șapte ani după perfuzie din cauza neuroblastomului recidivat.

Pacientul, care a obținut remisie completă timp de mai bine de 18 ani, nu a avut niciodată nevoie de perfuzia niciunui alt tratament pentru cancer. De fapt, această pacientă a finalizat două sarcini de succes cu sugari sănătoși. Cu toate acestea, acest pacient a experimentat unele adversități de sănătate, inclusiv pierderea auzului neurosenzorial, care s-a datorat chimioterapiei anterioare.

Au fost detectate niveluri scăzute ale transgenei GD2-CAR în probele de sânge ale pacientului, probabil reprezentând celule CAR T, care au persistat timp de cel puțin cinci ani. Prezența celulelor CAR-T persistente a fost semnificativ mai mare la supraviețuitorii pe termen lung.

Concluzii

Profilul imun a dezvăluit un comportament al celulelor distincte - secvențierea ARN cu o singură celulă a arătat că celulele CAR T la supraviețuitorii pe termen lung au avut un amestec de proprietăți ale celulelor T efectoare și cele asemănătoare memoriei, contribuind probabil la efectele lor terapeutice extinse.

Studiul actual oferă dovezi pentru supraviețuirea pe termen lung a copiilor cu neuroblastom care au primit terapie cu celule T GD2 CAR. În special, cercetătorii au raportat remisiunea completă a cancerului a unui pacient de mai mult de 18 ani, care este probabil cea mai lungă remisiune raportată la un pacient cu o tumoare solidă tratată cu terapie cu celule T CAR.

Studiul a folosit celule CAR-T de prima generație, cărora le lipsesc moleculele costimulatoare găsite în prezent în celulele CAR-T avansate. Prin urmare, nivelurile intermitente scăzute ale genelor granulare detectate în timpul perioadei de urmărire a perioadelor de observare experimentală se pot datora absenței acestor molecule co-stimulatoare. Persistența semnificativ mai mare a transgenelor observată la supraviețuitorii pe termen lung evidențiază importanța celulelor CAR-T în controlul bolii pe termen lung.

Rezultatele studiului sugerează că terapia cu celule T GD2 CAR este sigură și are potențialul de a oferi mai mult de 18 ani de remisie completă la copiii cu neuroblastom recurent, fără a provoca complicații pe termen lung.

Surse: