Bez rakoviny už 18 rokov: terapia CAR-T nastavuje nový míľnik v liečbe neuroblastómu

Bez rakoviny už 18 rokov: terapia CAR-T nastavuje nový míľnik v liečbe neuroblastómu

Nový výskum ukazuje, že terapia GD2 CAR T bunkami ponúka potenciálny liek na neuroblastóm, pričom niektorí pacienti dosahujú dlhodobú remisiu viac ako desať rokov, čo predstavuje hlavný míľnik v liečbe solídnych nádorov.

V nedávno publikovanej štúdii vprírodná medicína,Výskumníci uvádzajú úspešnú liečbu pacienta s neuroblastómom pomocou T-bunkovej terapie chimérickým antigénovým receptorom (CAR).

Čo je CAR T-bunková terapia?

CAR T-bunková terapia zahŕňa izoláciu T-buniek z krvi pacienta a ich genetické inžinierstvo na expresiu áut na ich povrchu. Keď sa CAR-T bunky podávajú pacientovi, rozpoznávajú a uľahčujú odstraňovanie rakovinových buniek väzbou na špecifické proteíny na ich povrchu.

K dnešnému dňu bolo Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválených šesť CAR T-bunkových terapií na liečbu lymfómu, leukémie a mnohopočetného myelómu. Tieto terapie schválené FDA sa zameriavajú na B bunky CD19 alebo B-bunkového maturačného antigénu (BMCA), pričom obidva sú markermi často obmedzenými na B bunky, čím sa znižuje potenciálna toxicita tejto terapie na iné tkanivá.

Hoci terapia CAR T-bunkami bola široko úspešná pri liečbe hematologických rakovín, tento liečebný prístup je obmedzený vo svojej schopnosti zacieliť na solídne nádory. Niektoré z týchto obmedzení zahŕňajú výber antigénu, znášanlivosť a bezpečnosť, ktoré si vyžadujú ďalšie štúdie na zlepšenie dizajnu CAR-T buniek, aby sa dosiahla zlepšená terapeutická účinnosť a bezpečnosť.

CAR T-bunková terapia a neuroblastóm

Neuroblastóm je zriedkavý solídny nádor, ktorý sa vyvíja v nezrelých nervových bunkách. Tento typ rakoviny postihuje predovšetkým deti vo veku päť rokov a mladšie a je spojený s vysokou mierou recidívy.

V rokoch 2004 až 2009 výskumníci v súčasnej štúdii uskutočnili klinickú fázu I. Počas tejto štúdie boli aktivované T bunky navrhnuté tak, aby sa zamerali na disialogangliozid 2 (GD2), proteín, ktorý bol bežne nadmerne exprimovaný v bunkách neuroblastómu. Táto terapia zahŕňala aktivované T bunky (ATC) aj T bunky špecifické pre vírus Epstein-Barrovej (EBV) (VST), ktoré boli trénované na rozpoznávanie a napadnutie nádorových buniek.

Po infúzii zostal autotransgén detekovateľný v krvi pacienta počas 192 týždňov. Na rozšírenie týchto zistení výskumníci v súčasnej štúdii poskytujú údaje z dlhodobého sledovania 13-18 rokov po počiatočnej infúzii klinických výsledkov liečených pacientov a biologických účinkov tohto liečebného prístupu.

Experimentálne výsledky

CAR T bunky prvej generácie preukázali neočakávanú dlhovekosť – napriek tomu, že im chýbali moderné kostimulačné molekuly, bunky GD2 CAR T u niektorých pacientov pretrvávali viac ako 5 rokov a zohrávali kľúčovú úlohu pri dlhodobej remisii.

Štúdia zahŕňala celkovo 19 detí, z ktorých 11 malo aktívny recidivujúci neuroblastóm. Z ôsmich pacientov bez aktívneho ochorenia malo päť v anamnéze recidivujúce ochorenie a traja dostali infúziu s terapiou T-buniek GD2 CAR po ukončení liečby vysokorizikového ochorenia.

Z jedenástich pacientov s aktívnym ochorením v čase infúzie mali traja úplnú odpoveď a jeden čiastočnú odpoveď. Jeden z troch pacientov s úplnou odpoveďou následne zaznamenal recidívu ochorenia. Zvyšní dvaja pacienti však mali pretrvávajúce reakcie. Jedna zaznamenala priaznivé účinky počas ôsmich rokov, kým sa nestratila na sledovanie, zatiaľ čo druhá hlásila pozitívne výsledky viac ako 18 rokov.

U ôsmich pacientov bez dôkazu aktívneho ochorenia v čase infúzie zostalo päť bez ochorenia až 15 rokov po infúzii. Pri 15-ročnej následnej návšteve bolo prežívanie bez príhody 32 %, zatiaľ čo celkové prežívanie bolo 37 %.

Z 19 zaradených pacientov 12 zomrelo medzi dvoma mesiacmi a siedmimi rokmi po infúzii v dôsledku relapsu neuroblastómu.

Pacient, ktorý dosiahol úplnú remisiu na viac ako 18 rokov, nikdy nepotreboval infúziu inej liečby rakoviny. V skutočnosti táto pacientka dokončila dve úspešné tehotenstvá so zdravými dojčatami. Napriek tomu tento pacient pociťoval niektoré zdravotné nepriaznivé účinky, vrátane senzorineurálnej straty sluchu, ktorá bola spôsobená predchádzajúcou chemoterapiou.

Nízke hladiny GD2-CAR transgénu boli zistené vo vzorkách krvi pacientov, pravdepodobne reprezentujúcich CAR T bunky, ktoré pretrvávali najmenej päť rokov. Prítomnosť dlhodobo pretrvávajúcich buniek CAR-T bola významne vyššia u dlhodobo prežívajúcich.

Závery

Imunitné profilovanie odhalilo odlišné správanie buniek - sekvenovanie jednobunkovej RNA ukázalo, že CAR T bunky u dlhodobo preživších mali zmes efektorových a pamäťových vlastností T buniek, čo pravdepodobne prispieva k ich rozšíreným terapeutickým účinkom.

Súčasná štúdia poskytuje dôkazy o dlhodobom prežití detí s neuroblastómom, ktoré dostávali terapiu GD2 CAR T bunkami. Pozoruhodné je, že výskumníci hlásili úplnú remisiu rakoviny pacienta počas viac ako 18 rokov, čo je pravdepodobne najdlhšia remisia zaznamenaná u pacienta so solídnym nádorom liečeného terapiou CAR T-bunkami.

V štúdii sa použili bunky CAR-T prvej generácie, ktorým chýbajú kostimulačné molekuly, ktoré sa v súčasnosti nachádzajú v pokročilých bunkách CAR-T. Preto prerušované nízke hladiny granulovaných génov zistené počas obdobia sledovania experimentálnych období pozorovania môžu byť spôsobené absenciou týchto kostimulačných molekúl. Výrazne väčšia perzistencia transgénov pozorovaná u dlhodobo preživších zdôrazňuje dôležitosť CAR-T buniek pri dlhodobej kontrole ochorenia.

Výsledky štúdie naznačujú, že terapia GD2 CAR T bunkami je bezpečná a má potenciál poskytnúť viac ako 18 rokov kompletnej remisie u detí s rekurentným neuroblastómom bez spôsobenia dlhodobých komplikácií.

Zdroje: