18 let brez raka: terapija CAR-T postavlja nov mejnik pri zdravljenju nevroblastoma

18 let brez raka: terapija CAR-T postavlja nov mejnik pri zdravljenju nevroblastoma

Nove raziskave kažejo, da zdravljenje s T-celicami GD2 CAR ponuja potencialno zdravilo za nevroblastom, pri čemer nekateri bolniki dosežejo dolgoročno remisijo za več kot desetletje, kar pomeni pomemben mejnik pri zdravljenju solidnega tumorja.

V nedavno objavljeni študiji vnaravno zdravilo,Raziskovalci poročajo o uspešnem zdravljenju bolnika z nevroblastomom s T-celično terapijo s himernim antigenskim receptorjem (CAR).

Kaj je CAR T-celična terapija?

Terapija s T-celicami CAR vključuje izolacijo T-celic iz pacientove krvi in ​​njihovo gensko inženirstvo, da izražajo cars na svoji površini. Ko pacientu damo celice CAR-T, te prepoznajo in olajšajo odstranitev rakavih celic tako, da se vežejo na specifične beljakovine na njihovi površini.

Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) je do danes odobrila šest terapij s T-celicami CAR za zdravljenje limfoma, levkemije in multiplega mieloma. Te terapije, ki jih je odobrila FDA, ciljajo na celice B CD19 ali B-celičnega zorenja antigena (BMCA), ki sta označevalca, ki sta pogosto omejena na celice B, kar zmanjšuje potencialno toksičnost te terapije za druga tkiva.

Čeprav je bila terapija s T-celicami CAR zelo uspešna pri zdravljenju hematoloških rakov, je ta pristop zdravljenja omejen glede na sposobnost ciljanja na solidne tumorje. Nekatere od teh omejitev vključujejo izbiro antigena, toleranco in varnostne pomisleke, ki zahtevajo dodatne študije za izboljšanje zasnove celic CAR-T za doseganje izboljšane terapevtske učinkovitosti in varnosti.

CAR T-celična terapija in nevroblastom

Nevroblastom je redek soliden tumor, ki se razvije v nezrelih živčnih celicah. Ta vrsta raka prizadene predvsem otroke, stare pet let in mlajše, in je povezana z visoko stopnjo ponovitve.

Med letoma 2004 in 2009 so raziskovalci v trenutni študiji izvedli prvo fazo kliničnega preskušanja. Med to študijo so bile aktivirane celice T zasnovane tako, da ciljajo na disialogangliozid 2 (GD2), beljakovino, ki je bila pogosto prekomerno izražena v celicah nevroblastoma. Ta terapija je vključevala aktivirane celice T (ATC) in celice T (VST), specifične za virus Epstein-Barr (EBV), ki so bile usposobljene za prepoznavanje in napad tumorskih celic.

Po infuziji je avto-transgen ostal zaznaven v pacientovi krvi 192 tednov. Da bi razširili te ugotovitve, raziskovalci v trenutni študiji zagotavljajo podatke o dolgoročnem spremljanju 13-18 let po začetni infuziji kliničnih rezultatov zdravljenih bolnikov in bioloških učinkov tega pristopa zdravljenja.

Eksperimentalni rezultati

T-celice CAR prve generacije so pokazale nepričakovano dolgoživost – kljub pomanjkanju sodobnih kostimulatornih molekul so celice GD2 CAR T pri nekaterih bolnikih vztrajale več kot 5 let in so imele ključno vlogo pri dolgotrajni remisiji.

Študija je vključevala skupno 19 otrok, od katerih jih je 11 imelo aktivni recidiv nevroblastoma. Od osmih bolnikov brez aktivne bolezni jih je imelo pet v anamnezi ponovitev bolezni, trije pa so prejeli terapijo s T-celicami GD2 CAR po zaključku zdravljenja bolezni z visokim tveganjem.

Od enajstih bolnikov z aktivno boleznijo v času infundiranja so imeli trije popolni odziv, eden pa delni odziv. Pri enem od treh bolnikov s popolnim odzivom se je kasneje bolezen ponovila. Vendar sta imela preostala dva bolnika vztrajne reakcije. Ena je imela ugodne učinke osem let, dokler ni bila izgubljena za spremljanje, medtem ko je druga poročala o pozitivnih rezultatih več kot 18 let.

Pri osmih bolnikih, pri katerih v času infundiranja ni bilo znakov aktivne bolezni, jih je pet ostalo brez bolezni do 15 let po infundiranju. Na 15-letnem kontrolnem obisku je bilo preživetje brez dogodkov 32 %, skupno preživetje pa 37 %.

Od 19 vključenih bolnikov jih je 12 umrlo med dvema mesecema in sedmimi leti po infuziji zaradi ponovitve nevroblastoma.

Bolnik, ki je dosegel popolno remisijo za več kot 18 let, ni nikoli potreboval infuzije nobenega drugega zdravljenja raka. Pravzaprav je ta bolnica zaključila dve uspešni nosečnosti z zdravimi dojenčki. Kljub temu je ta bolnik doživel nekaj zdravstvenih težav, vključno s senzorinevralno izgubo sluha, ki je bila posledica prejšnje kemoterapije.

Nizke ravni transgena GD2-CAR so bile odkrite v vzorcih krvi pacientov, ki verjetno predstavljajo celice CAR T, ki so vztrajale vsaj pet let. Prisotnost dolgotrajnih celic CAR-T je bila znatno večja pri dolgotrajno preživelih.

Sklepi

Imunsko profiliranje je razkrilo izrazito vedenje celic – sekvenciranje enocelične RNA je pokazalo, da so imele T-celice CAR pri dolgotrajno preživelih mešanico efektorskih in spominskih lastnosti celic T, kar je verjetno prispevalo k njihovim razširjenim terapevtskim učinkom.

Trenutna študija zagotavlja dokaze o dolgoročnem preživetju otrok z nevroblastomom, ki so prejeli terapijo s T-celicami GD2 CAR. Predvsem so raziskovalci poročali o bolnikovi popolni remisiji raka več kot 18 let, kar je verjetno najdaljša remisija, o kateri so poročali pri bolniku s solidnim tumorjem, zdravljenem s terapijo s T-celicami CAR.

Študija je uporabila celice CAR-T prve generacije, ki nimajo kostimulatornih molekul, ki jih trenutno najdemo v naprednih celicah CAR-T. Zato so lahko intermitentne nizke zrnate ravni genov, odkrite v obdobju spremljanja obdobij eksperimentalnega opazovanja, posledica odsotnosti teh kostimulatornih molekul. Znatno večja obstojnost transgenov, opažena pri dolgotrajno preživelih, poudarja pomen celic CAR-T pri dolgotrajnem nadzoru bolezni.

Rezultati študije kažejo, da je terapija s T-celicami GD2 CAR varna in ima potencial za več kot 18-letno popolno remisijo pri otrocih s ponavljajočim se nevroblastomom, ne da bi povzročila dolgotrajne zaplete.

Viri: