Cancerfri i 18 år: CAR-T-terapi sätter ny milstolpe i behandlingen av neuroblastom

Cancerfri i 18 år: CAR-T-terapi sätter ny milstolpe i behandlingen av neuroblastom

Ny forskning visar att GD2 CAR T-cellsterapi erbjuder ett potentiellt botemedel mot neuroblastom, med vissa patienter som uppnår långvarig remission i över ett decennium, vilket markerar en viktig milstolpe inom solid tumörbehandling.

I en nyligen publicerad studie inaturmedicin,Forskare rapporterar framgångsrik behandling av en neuroblastompatient med chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi.

Vad är CAR T-cellsterapi?

CAR T-cellsterapi går ut på att isolera T-celler från patientens blod och genmanipulera dem för att uttrycka bilar på deras yta. När CAR-T-celler administreras till patienten känner de igen och underlättar elimineringen av cancerceller genom att binda till specifika proteiner på deras yta.

Hittills har sex CAR T-cellsterapier godkänts av United States Food and Drug Administration (FDA) för behandling av lymfom, leukemi och multipelt myelom. Dessa FDA-godkända terapier riktar sig mot CD19 eller B-cellsmognadsantigen (BMCA) B-celler, som båda är markörer som ofta är begränsade till B-celler, vilket minskar den potentiella toxiciteten av denna terapi för andra vävnader.

Även om CAR T-cellsterapi har varit mycket framgångsrik vid behandling av hematologiska cancerformer, är denna behandlingsmetod begränsad i sin förmåga att rikta in sig på solida tumörer. Några av dessa begränsningar inkluderar antigenselektion, tolerabilitet och säkerhetsproblem, som kräver ytterligare studier för att förbättra designen av CAR-T-celler för att uppnå förbättrad terapeutisk effekt och säkerhet.

CAR T-cellsterapi och neuroblastom

Neuroblastom är en sällsynt solid tumör som utvecklas i omogna nervceller. Denna typ av cancer drabbar främst barn fem år och yngre och är förknippad med höga återfallsfrekvenser.

Mellan 2004 och 2009 genomförde forskarna i den aktuella studien en klinisk fas I-studie. Under denna studie designades aktiverade T-celler för att rikta in sig mot disialogangliosid 2 (GD2), ett protein som vanligtvis överuttrycktes i neuroblastomceller. Denna terapi inkluderade både aktiverade T-celler (ATC) och Epstein-Barr-virus (EBV)-specifika T-celler (VST), som tränades att känna igen och attackera tumörceller.

Efter infusionen förblev autotransgenen detekterbar i patientens blod under 192 veckor. För att utöka dessa resultat tillhandahåller utredarna i den aktuella studien långtidsuppföljningsdata 13-18 år efter den första infusionen av kliniska resultat från behandlade patienter och de biologiska effekterna av denna behandlingsmetod.

Experimentella resultat

Första generationens CAR T-celler visade oväntad livslängd – trots att de saknade moderna samstimulerande molekyler, kvarstod GD2 CAR T-celler i över 5 år hos vissa patienter och spelade en nyckelroll i långvarig remission.

Studien omfattade totalt 19 barn, varav 11 hade aktivt återfall av neuroblastom. Av åtta patienter utan aktiv sjukdom hade fem en historia av återfall i sjukdomen och tre infunderades med GD2 CAR T-cellsterapi efter avslutad behandling för högrisksjukdom.

Av elva patienter med aktiv sjukdom vid tidpunkten för infusionen hade tre fullständiga svar och en hade ett partiellt svar. En av de tre patienterna med fullständiga svar fick senare sjukdomsåterfall. De återstående två patienterna hade dock ihållande reaktioner. Den ena upplevde gynnsamma effekter i åtta år tills den tappade uppföljningen, medan den andra rapporterade positiva resultat i mer än 18 år.

Hos åtta patienter utan tecken på aktiv sjukdom vid tidpunkten för infusionen förblev fem sjukdomsfria i upp till 15 år efter infusionen. Vid det 15-åriga uppföljningsbesöket var den händelsefria överlevnaden 32 %, medan den totala överlevnaden var 37 %.

Av 19 inskrivna patienter dog 12 mellan två månader och sju år efter infusion på grund av återfall av neuroblastom.

Patienten, som uppnådde fullständig remission i mer än 18 år, behövde aldrig infusion av någon annan cancerbehandling. Faktum är att denna patient genomförde två framgångsrika graviditeter med friska spädbarn. Ändå upplevde denna patient vissa hälsoproblem, inklusive sensorineural hörselnedsättning, som berodde på tidigare kemoterapi.

Låga nivåer av GD2-CAR-transgenen upptäcktes i patientblodprover, sannolikt representerande CAR T-celler, som kvarstod i minst fem år. Förekomsten av långvariga CAR-T-celler var signifikant högre hos långtidsöverlevande.

Slutsatser

Immunprofilering avslöjade distinkt cellbeteende - encellig RNA-sekvensering visade att CAR T-celler hos långtidsöverlevande hade en blandning av effektor- och minnesliknande T-cellegenskaper, vilket sannolikt bidrog till deras utökade terapeutiska effekter.

Den aktuella studien ger bevis för den långsiktiga överlevnaden av barn med neuroblastom som fått GD2 CAR T-cellsterapi. Noterbart rapporterade forskare en patients fullständiga cancerremission i mer än 18 år, vilket sannolikt är den längsta remission som rapporterats hos en patient med en solid tumör som behandlats med CAR T-cellsterapi.

Studien använde första generationens CAR-T-celler, som saknar de samstimulerande molekyler som för närvarande finns i avancerade CAR-T-celler. Därför kan de intermittenta låga granulära gennivåerna som detekteras under uppföljningsperioden av experimentella observationsperioder bero på frånvaron av dessa samstimulerande molekyler. Den betydligt större persistensen av transgener som observerats hos långtidsöverlevande belyser vikten av CAR-T-celler i långsiktig sjukdomskontroll.

Studieresultat tyder på att GD2 CAR T-cellsterapi är säker och har potential att ge mer än 18 år av fullständig remission hos barn med återkommande neuroblastom utan att orsaka långtidskomplikationer.

Källor: