18年无癌：CAR-T疗法树立神经母细胞瘤治疗新里程碑

18年无癌：CAR-T疗法树立神经母细胞瘤治疗新里程碑

新研究表明，GD2 CAR T细胞疗法为神经母细胞瘤提供了潜在的治愈方法，部分患者实现了十多年的长期缓解，标志着实体瘤治疗的一个重要里程碑。

在最近发表的一项研究中天然药物，研究人员报告称，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法成功治疗了一名神经母细胞瘤患者。

什么是 CAR T 细胞疗法？

CAR T 细胞疗法包括从患者血液中分离 T 细胞，并对它们进行基因改造，以在其表面表达 CAR。当 CAR-T 细胞给予患者时，它们通过与癌细胞表面的特定蛋白质结合来识别并促进癌细胞的清除。

迄今为止，美国食品和药物管理局（FDA）已批准六种CAR T细胞疗法用于治疗淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。这些 FDA 批准的疗法以 CD19 或 B 细胞成熟抗原 (BMCA) B 细胞为目标，这两种细胞都是通常仅限于 B 细胞的标记物，从而减少了该疗法对其他组织的潜在毒性。

尽管 CAR T 细胞疗法在治疗血液癌症方面取得了广泛成功，但这种治疗方法针对实体瘤的能力有限。其中一些限制包括抗原选择、耐受性和安全性问题，这需要额外的研究来改进 CAR-T 细胞的设计，以实现更高的治疗功效和安全性。

CAR T 细胞疗法和神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是一种罕见的实体瘤，在未成熟的神经细胞中发生。这种类型的癌症主要影响五岁及以下的儿童，并且复发率很高。

2004年至2009年间，本研究的研究人员进行了I期临床试验。在这项研究中，激活的 T 细胞被设计为靶向二唾液酸神经节苷脂 2 (GD2)，这是一种在神经母细胞瘤细胞中通常过度表达的蛋白质。该疗法包括激活的 T 细胞 (ATC) 和 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 特异性 T 细胞 (VST)，这些细胞经过训练可以识别和攻击肿瘤细胞。

输注后，自体转基因在患者血液中可检测到 192 周。为了扩展这些发现，当前研究的研究人员正在提供治疗患者初次输注后 13-18 年的长期随访数据以及该治疗方法的生物效应。

实验结果

第一代 CAR T 细胞表现出意想不到的长寿——尽管缺乏现代共刺激分子，GD2 CAR T 细胞在一些患者体内持续存在超过 5 年，并在长期缓解中发挥了关键作用。

该研究总共包括 19 名儿童，其中 11 名患有活动性复发性神经母细胞瘤。在 8 名没有活动性疾病的患者中，5 名有疾病复发史，3 名在完成高危疾病治疗后接受了 GD2 CAR T 细胞治疗。

在输注时患有活动性疾病的 11 名患者中，3 名出现完全缓解，1 名出现部分缓解。三名完全缓解的患者中的一名随后出现疾病复发。然而，其余两名患者出现持续反应。其中一名患者在长达八年的时间里都取得了良好的效果，直到失访，而另一名患者则报告了超过 18 年的积极效果。

在 8 名输注时没有活动性疾病证据的患者中，有 5 名患者在输注后长达 15 年保持无病状态。 15 年随访时，无事件生存率为 32%，总生存率为 37%。

在 19 名入组患者中，有 12 人在输注后两个月至七年内因神经母细胞瘤复发而死亡。

该患者在 18 年多的时间里获得了完全缓解，从未需要输注任何其他癌症治疗方法。事实上，这名患者两次成功怀孕，并生下健康的婴儿。然而，该患者经历了一些健康问题，包括由于之前的化疗而导致的感音神经性听力损失。

在患者血液样本中检测到低水平的 GD2-CAR 转基因，可能代表 CAR T 细胞，并且持续至少五年。长期存活者中长期存在的 CAR-T 细胞的存在率显着更高。

结论

免疫分析揭示了不同的细胞行为——单细胞 RNA 测序表明，长期幸存者中的 CAR T 细胞具有效应 T 细胞和记忆样 T 细胞的混合特性，这可能有助于其扩大治疗效果。

目前的研究为接受 GD2 CAR T 细胞治疗的神经母细胞瘤儿童的长期生存提供了证据。值得注意的是，研究人员报告称，一名患者的癌症完全缓解超过 18 年，这可能是接受 CAR T 细胞疗法治疗的实体瘤患者报告的最长缓解时间。

该研究使用了第一代 CAR-T 细胞，该细胞缺乏目前在先进 CAR-T 细胞中发现的共刺激分子。因此，在实验观察期的随访期间检测到的间歇性低颗粒基因水平可能是由于这些共刺激分子的缺失所致。在长期幸存者中观察到的转基因持久性显着增强，凸显了 CAR-T 细胞在长期疾病控制中的重要性。

研究结果表明，GD2 CAR T 细胞疗法是安全的，并且有可能为复发性神经母细胞瘤儿童提供超过 18 年的完全缓解，且不会引起长期并发症。

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