Umgenutzte Medikamentenkombination zeigt vielversprechende Ergebnisse gegen Leberfibrose.

Umgenutzte Medikamentenkombination zeigt vielversprechende Ergebnisse gegen Leberfibrose.

Studie zeigt vielversprechende neue Therapie gegen Leberfibrose

Die Studie zeigt, dass diese Medikamentenkombination zusammen viel effektiver wirkt als jede der beiden Substanzen allein. Sie bietet einen realistischen und potenziell schnellen Weg zu einer neuen Therapie gegen Leberfibrose.

Was ist Leberfibrose?

Leberfibrose ist eine heimtückische und weit verbreitete Erkrankung, die Hunderte von Millionen Menschen weltweit betrifft. Sie kann sich zu einer Leberzirrhose oder sogar zu Leberkrebs entwickeln. Trotz jahrzehntelanger Forschung wurde noch kein Antifibrotikum zur klinischen Anwendung zugelassen. Die Fibrose entsteht, wenn chronische oder wiederholte Verletzungen der Leber – verursacht durch Virushepatitis, Alkoholmissbrauch, Stoffwechselerkrankungen, Gifte oder autoimmune Störungen – eine übermäßige Wundheilungsreaktion auslösen. Ein wichtiges Element in diesem Prozess ist die Aktivierung von hepatischen Sternzellen (HSCs), die normalerweise inaktiv sind, aber in Zellen umgewandelt werden, die Kollagen produzieren und so zur Narbenbildung beitragen.

Die Rolle von Signalwegen

Der Übergang von inaktiven zu aktiven HSCs wird von mehreren überlappenden Signalwegen gesteuert, einschließlich TGF-β, PDGF und Wnt/β-Catenin-Signalisierung. Diese Komplexität macht die Behandlung der Erkrankung schwierig. Da Einzelwirkstoffe normalerweise nur einen Signalweg ansprechen, zeichnen sich Kombinationstherapien, die mehrere Krankheitsmechanismen gleichzeitig anvisieren, als vielversprechend ab.

Studie zur Kombinationstherapie

Eine Studie (DOI: 10.48130/targetome-0025-0009), veröffentlicht in der Zeitschrift Targetome am 15. Dezember 2025 vom Team von Hong Wang und Haiping Hao an der China Pharmaceutical University, zeigt, dass eine klinisch praktikable Kombination aus Silybin und Carvedilol die Aktivierung der hepatischen Sternzellen synergistisch unterdrücken und somit die Leberfibrose umkehren kann. Dies geschieht durch die Beeinflussung des Wnt4/β-Catenin-Signalwegs und bietet eine vielversprechende neue therapeutische Strategie für eine Krankheit ohne zugelassene Antifibrotika.

Methoden der Studie

Um das therapeutische Potenzial von Silybin zu bewerten und seine begrenzte Wirksamkeit zu überwinden, kombinierte die Studie in vitro- und in vivo-Krankheitsmodelle mit phänotypbasiertem Screening von Arzneimittelkombinationen und mechanistischen Analysen. Zu Beginn wurden Modelle zur Schädigung von Leberzellen eingesetzt, um das hepatoprotektive Profil von Silybin zu charakterisieren. Diese Tests zeigten, dass Silybin die Zellviabilität deutlich wiederherstellte, die Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies verringerte und die Expression entzündlicher Gene unterdrückte, ohne nachweisbare Zelltoxizität zu verursachen.

Ergebnisse und Erkenntnisse

Allerdings reduzierte Silybin bei der direkten Bewertung seiner antifibrotischen Kapazität in mit TGFβ1 stimulierten menschlichen und Rat-HSCs nur geringfügig wichtige fibrogenetische Marker. In Versuchsmäusen mit karbonhaltigen Substanzen ergaben sich nur bescheidene Verbesserungen bei den Serumtransaminasen und der Kollagenablagerung, was darauf hindeutet, dass die Vorteile von Silybin hauptsächlich aus der indirekten Schutzwirkung für die Leber stammen.

Um diese Einschränkung anzugehen, verwendeten die Forscher ein Screening mit einem COL1A1-Luciferase-Reporter von 397 von der FDA zugelassenen Arzneimitteln in Kombination mit Silybin und identifizierten Carvedilol als den stärksten synergistischen Partner. Diese Kombination unterdrückte deutlich die Kollagenproduktion und die Aktivierung von HSCs in kultivierten menschlichen und Rat-HSCs sowie in primären hepatischen Sternzellen, und übertraf dabei sowohl die Monotherapie.

Zusammenfassung der Studie

Die Studie hebt eine klinisch praktikable antifibrotische Strategie hervor, die auf der Wiederverwendung von Arzneimitteln und einer rationalen Kombinationstherapie basiert. Sowohl Silybin als auch Carvedilol sind bereits weit verbreitet und haben gut etablierte Sicherheitsprofile und sind kostengünstig. Ihre Kombination könnte daher schnell in klinische Tests überführt werden und ein bedeutendes medizinisches Bedürfnis adressieren. Über die Leberfibrose hinaus zeigt diese Arbeit, wie phänotypbasierte Screening-Methoden unerwartete, aber wirkungsvolle Synergien zwischen vorhandenen Medikamenten aufdecken können.

Quellen: