Pakartotinis vaistų derinys rodo daug žadančių rezultatų kovojant su kepenų fibroze.

Pakartotinis vaistų derinys rodo daug žadančių rezultatų kovojant su kepenų fibroze.

Tyrimas rodo daug žadantį naują kepenų fibrozės gydymo būdą

Tyrimas rodo, kad šis vaistų derinys veikia daug veiksmingiau nei bet kuri medžiaga atskirai. Jis siūlo realų ir potencialiai greitą būdą naujam kepenų fibrozės gydymui.

Kas yra kepenų fibrozė?

Kepenų fibrozė yra klastinga ir plačiai paplitusi liga, kuria serga šimtai milijonų žmonių visame pasaulyje. Tai gali išsivystyti į kepenų cirozę ar net kepenų vėžį. Nepaisant dešimtmečius trukusių tyrimų, joks antifibrotinis agentas dar nebuvo patvirtintas klinikiniam naudojimui. Fibrozė atsiranda, kai lėtinis arba pasikartojantis kepenų pažeidimas, kurį sukelia virusinis hepatitas, piktnaudžiavimas alkoholiu, medžiagų apykaitos ligos, toksinai ar autoimuniniai sutrikimai, sukelia pernelyg didelį žaizdų gijimo atsaką. Svarbus šio proceso elementas yra kepenų žvaigždžių ląstelių (HSC) aktyvinimas, kurios paprastai yra neaktyvios, bet paverčiamos ląstelėmis, gaminančiomis kolageną, prisidedant prie randų susidarymo.

Signalizacijos kelių vaidmuo

Perėjimas nuo neaktyvių prie aktyvių HSC kontroliuojamas keliais persidengiančiais signalizacijos keliais, įskaitant TGF-β, PDGF ir Wnt / β-katenino signalizaciją. Šis sudėtingumas apsunkina ligos gydymą. Kadangi pavieniai agentai paprastai yra nukreipti tik į vieną signalizacijos kelią, kombinuotas gydymas, kuris vienu metu yra nukreiptas į kelis ligos mechanizmus, yra perspektyvus.

Kombinuotos terapijos tyrimas

Tyrimas (DOI: 10.48130/targetome-0025-0009), paskelbtas žurnaleTaikiniai2025 m. gruodžio 15 d., Hong Wang ir Haiping Hao komanda iš Kinijos farmacijos universiteto, rodo, kad kliniškai gyvybingas silibino ir karvedilolio derinys gali sinergiškai slopinti kepenų žvaigždžių ląstelių aktyvaciją ir taip pakeisti kepenų fibrozę. Tai atsitinka paveikiant Wnt4 / β-katenino signalizacijos kelią ir siūlo daug žadančią naują terapinę strategiją ligai be patvirtintų antifibrotikų.

Tyrimo metodai

Siekiant įvertinti terapinį silibino potencialą ir įveikti ribotą jo veiksmingumą, tyrime buvo sujungti in vitro ir in vivo ligų modeliai su fenotipu pagrįstu vaistų derinio patikrinimu ir mechaninėmis analizėmis. Iš pradžių kepenų ląstelių pažeidimo modeliai buvo naudojami apibūdinti silibino hepatoprotekcinį profilį. Šie bandymai parodė, kad silibinas žymiai atkūrė ląstelių gyvybingumą, sumažino reaktyviųjų deguonies rūšių kaupimąsi ir slopino uždegiminių genų ekspresiją, nesukeldamas aptinkamo toksiškumo ląstelėms.

Rezultatai ir išvados

Tačiau silibinas tik šiek tiek sumažino pagrindinius fibrogenetinius žymenis, kai tiesiogiai įvertino jo antifibrozinį gebėjimą žmogaus ir žiurkės HSC, stimuliuojamo TGFβ1. Eksperimentinėms pelėms, kurioms buvo duodama anglies turinčių medžiagų, serumo transaminazių ir kolageno nusėdimo pagerėjimas buvo nedidelis, o tai rodo, kad silibino nauda pirmiausia atsiranda dėl netiesioginio apsauginio poveikio kepenims.

Norėdami pašalinti šį apribojimą, mokslininkai naudojo COL1A1 luciferazės reporterio ekraną, kuriame buvo 397 FDA patvirtinti vaistai kartu su silibinu ir nustatė karvedilolą kaip stipriausią sinergetinį partnerį. Šis derinys žymiai slopino kolageno gamybą ir HSC aktyvavimą kultivuojamose žmogaus ir žiurkės HSC, taip pat pirminėse kepenų žvaigždžių ląstelėse, pranokdamas tiek monoterapiją.

Tyrimo santrauka

Tyrimas pabrėžia kliniškai perspektyvią antifibrozinę strategiją, pagrįstą vaistų pakeitimu ir racionalia kombinuota terapija. Tiek silibinas, tiek karvedilolis jau plačiai naudojami, turi nusistovėjusius saugumo profilius ir yra nebrangūs. Todėl jų derinys galėtų būti greitai perkeltas į klinikinius tyrimus ir patenkintų svarbų medicininį poreikį. Be kepenų fibrozės, šis darbas parodo, kaip fenotipu pagrįsti atrankos metodai gali atskleisti netikėtą, bet galingą esamų vaistų sinergiją.

Šaltiniai: