Atkārtota zāļu kombinācija parāda daudzsološus rezultātus pret aknu fibrozi.

Atkārtota zāļu kombinācija parāda daudzsološus rezultātus pret aknu fibrozi.

Pētījums liecina par daudzsološu jaunu aknu fibrozes terapiju

Pētījums liecina, ka šī zāļu kombinācija darbojas daudz efektīvāk nekā jebkura viela atsevišķi. Tas piedāvā reālu un potenciāli ātru ceļu uz jaunu terapiju pret aknu fibrozi.

Kas ir aknu fibroze?

Aknu fibroze ir mānīga un plaši izplatīta slimība, kas skar simtiem miljonu cilvēku visā pasaulē. Tas var izvērsties par aknu cirozi vai pat aknu vēzi. Neskatoties uz gadu desmitiem ilgajiem pētījumiem, neviens antifibrotisks līdzeklis vēl nav apstiprināts klīniskai lietošanai. Fibroze rodas, ja hronisks vai atkārtots aknu bojājums, ko izraisa vīrusu hepatīts, pārmērīga alkohola lietošana, vielmaiņas slimības, toksīni vai autoimūnas traucējumi, izraisa pārmērīgu brūču dzīšanas reakciju. Svarīgs elements šajā procesā ir aknu zvaigžņu šūnu (HSC) aktivizēšana, kas parasti ir neaktīvas, bet tiek pārvērstas šūnās, kas ražo kolagēnu, veicinot rētu veidošanos.

Signalizācijas ceļu loma

Pāreju no neaktīviem uz aktīviem HSC kontrolē vairāki signalizācijas ceļi, kas pārklājas, tostarp TGF-β, PDGF un Wnt / β-katenīna signalizācija. Šī sarežģītība apgrūtina slimības ārstēšanu. Tā kā atsevišķi līdzekļi parasti ir vērsti tikai uz vienu signalizācijas ceļu, kombinētās terapijas, kas vienlaikus ir vērstas uz vairākiem slimību mehānismiem, kļūst par daudzsološas.

Kombinētās terapijas pētījums

Pētījums (DOI: 10.48130/targetome-0025-0009), kas publicēts žurnālāMērķi2025. gada 15. decembrī Hong Wang un Haiping Hao komanda Ķīnas Farmācijas universitātē parāda, ka klīniski dzīvotspējīga silibīna un karvedilola kombinācija var sinerģiski nomākt aknu zvaigžņu šūnu aktivāciju un tādējādi mainīt aknu fibrozi. Tas notiek, ietekmējot Wnt4 / β-katenīna signalizācijas ceļu un piedāvā daudzsološu jaunu terapeitisko stratēģiju slimībai bez apstiprinātiem antifibrotiskiem līdzekļiem.

Pētījuma metodes

Lai novērtētu silibīna terapeitisko potenciālu un pārvarētu tā ierobežoto efektivitāti, pētījumā tika apvienoti in vitro un in vivo slimību modeļi ar uz fenotipu balstītu zāļu kombinācijas skrīningu un mehāniskām analīzēm. Sākotnēji tika izmantoti aknu šūnu bojājumu modeļi, lai raksturotu silibīna hepatoprotektīvo profilu. Šie testi parādīja, ka silibīns ievērojami atjaunoja šūnu dzīvotspēju, samazināja reaktīvo skābekļa sugu uzkrāšanos un nomāca iekaisuma gēnu ekspresiju, neizraisot nosakāmu šūnu toksicitāti.

Rezultāti un secinājumi

Tomēr silibīns tikai nedaudz samazināja galvenos fibroģenētiskos marķierus, tieši novērtējot tā antifibrotisko spēju cilvēku un žurku HSC, kas stimulēti ar TGFβ1. Eksperimentālajām pelēm, kurām tika dotas oglekli saturošas vielas, tika novēroti tikai nelieli seruma transamināžu un kolagēna nogulsnēšanās uzlabojumi, kas liecina, ka silibīna priekšrocības galvenokārt rodas no netiešas aizsargājošas iedarbības uz aknām.

Lai novērstu šo ierobežojumu, pētnieki izmantoja COL1A1 luciferāzes reportiera ekrānu ar 397 FDA apstiprinātām zālēm kombinācijā ar silibīnu un identificēja karvedilolu kā spēcīgāko sinerģisko partneri. Šī kombinācija ievērojami nomāca kolagēna ražošanu un HSC aktivāciju kultivētās cilvēka un žurkas HSC, kā arī primārajās aknu zvaigžņu šūnās, pārspējot abu monoterapiju.

Pētījuma kopsavilkums

Pētījums izceļ klīniski dzīvotspējīgu antifibrotisku stratēģiju, kuras pamatā ir zāļu atkārtota izmantošana un racionāla kombinēta terapija. Gan silibīns, gan karvedilols jau tiek plaši izmantoti, un tiem ir labi izveidoti drošības profili un tie ir lēti. Tāpēc to kombināciju varētu ātri pārvietot klīniskajos pētījumos un risināt svarīgu medicīnisku vajadzību. Papildus aknu fibrozei šis darbs parāda, kā uz fenotipu balstītas skrīninga metodes var atklāt negaidītas, bet spēcīgas sinerģijas starp esošajām zālēm.

Avoti: