Imipenem- und Cilastatin-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle zur Verwendung erforderlichen Informationen IMIPENEM UND CILASTATIN ZUR INJEKTION sicher und effektiv. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für an IMIPENEM UND CILASTATIN ZUR INJEKTION.
IMIPENEM und CILASTATIN zur Injektion, zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1985
Indikationen und Verwendung für die Imipenem- und Cilastatin-Injektion
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP zur intravenösen Anwendung, ist eine Kombination aus Imipenem, einem Penem-Antibiotikum, und Cilastatin, einem renalen Dehydropeptidase-Inhibitor, angezeigt für die Behandlung der folgenden schweren Infektionen, die durch bestimmte anfällige Bakterien verursacht werden:
• Infektionen der unteren Atemwege. (1.1) • Harnwegsinfektionen. (1.2) • Intraabdominelle Infektionen. (1.3) • Gynäkologische Infektionen. (1.4) • Bakterielle Septikämie. (1.5) • Knochen- und Gelenkinfektionen. (1.6) • Haut- und Hautstrukturinfektionen. (1.7) • Endokarditis. (1.8)
Nutzungsbeschränkungen:
• Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind bei Patienten mit Meningitis nicht indiziert, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden (1.9). • Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, werden bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen aufgrund des Anfallsrisikos nicht empfohlen (1.9). • Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, wird bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg und eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (1.9).
Verwendung:
Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP nur zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, bei denen nachgewiesenermaßen oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch Bakterien verursacht werden (1.10).
Dosierung und Verabreichung der Imipenem- und Cilastatin-Injektion
• Die Dosierung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion bei erwachsenen Patienten sollte auf der vermuteten oder bestätigten Anfälligkeit für Krankheitserreger basieren (2.1). • Für erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance größer oder gleich 90 ml/min) sind die empfohlenen Dosierungsschemata: 500 mg alle 6 Stunden ODER 1000 mg alle 8 Stunden ODER 1000 mg alle 6 Stunden (2.1). • Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen (2.2). • Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 90 ml/min muss eine Dosisreduktion vorgenommen werden (2.3). • Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml/min sollten Imipenem und Cilastatin zur Injektion nicht erhalten, es sei denn, innerhalb von 48 Stunden wird eine Hämodialyse eingeleitet (2,4). • Rekonstituieren Sie die Durchstechflasche mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und verdünnen Sie die rekonstituierte Suspension mit einer geeigneten Infusionslösung, bevor Sie sie als intravenöse Infusion verabreichen (2.5).
Darreichungsformen und Stärken
Zur Injektion: Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, ist eine sterile Pulvermischung zur Rekonstitution in Einzeldosisbehältern, einschließlich Fläschchen mit:
• 500 mg Imipenem (wasserfreies Äquivalent) und 500 mg Cilastatin (freie Säureäquivalent) (3)
Kontraindikationen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Imipenem und Cilastatin zur Injektion (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
•
Überempfindlichkeitsreaktionen: Bei Patienten, die eine Therapie mit Betalaktamen erhielten, wurde über schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) berichtet. Wenn eine allergische Reaktion auf Imipenem und Cilastatin zur Injektion auftritt, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen (5.1). •
Anfallspotenzial: Während der Behandlung mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion wurden Krampfanfälle und andere ZNS-Nebenwirkungen wie Verwirrtheitszustände und myoklonische Aktivität berichtet. Treten fokales Zittern, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten neurologisch untersucht werden, eine antikonvulsive Therapie erhalten, sofern diese nicht bereits eingeleitet wurde, und die Dosierung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion erneut überprüft werden, um festzustellen, ob sie verringert oder das antibakterielle Arzneimittel abgesetzt werden sollte (5.2). •
Erhöhtes Anfallspotenzial aufgrund der Wechselwirkung mit Valproinsäure: Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion an Patienten, die Valproinsäure oder Divalproex-Natrium erhalten, führt zu einer Verringerung der Valproinsäurekonzentrationen. Durch diese Wechselwirkung können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich sinken und so das Risiko von Durchbruchanfällen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion und Valproinsäure/Divalproex-Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (5.3, 7.3). •
Clostridioides difficile-assoziierter Durchfall (CDAD): Bei der Anwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion wurde über Fälle berichtet, deren Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu tödlicher Kolitis reichen kann. Bewerten Sie, ob Durchfall auftritt (5.4).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 0,2 %) bei Erwachsenen waren Venenentzündung, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Hautausschlag, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fieber, Hypotonie, Krampfanfälle, Erythem an der Injektionsstelle, Schwindel, Juckreiz, Venenverhärtung, Urtikaria und Schläfrigkeit (6.1). • Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (>1 %) bei pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 3 Monaten waren Durchfall, Hautausschlag, Venenentzündung, Gastroenteritis, Erbrechen, Reizung der Infusionsstelle und Verfärbung des Urins (6.1). • Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (>1 %) bei Neugeborenen bis zu einem Alter von 3 Monaten waren Krämpfe, Durchfall, Oligurie/Anurie, orale Candidiasis, Hautausschlag, Tachykardie (6.1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an WG Critical Care, LLC unter 1-866-562-4708 oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Ganciclovir: Bei Patienten, die Ganciclovir erhielten, wurde über generalisierte Anfälle berichtet. Nicht gleichzeitig verabreichen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko (7.1). • Probenecid: Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion und Probenecid führt zu einem Anstieg des Plasmaspiegels und der Halbwertszeit von Imipenem. Eine gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen (7.2). • Valproinsäure/Divalproex-Natrium: Die gleichzeitige Anwendung mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Erwägen Sie andere antibakterielle Medikamente zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Anfälle mit Valproinsäure oder Divalproex-Natrium gut kontrolliert werden können (5.3, 7.3).
Verwendung in bestimmten Populationen
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich (2.3). • Erwachsene Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als oder gleich 30 ml/min hatten unabhängig davon, ob sie sich einer Hämodialyse unterzogen oder nicht, ein höheres Risiko für Anfallsaktivitäten als Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion (5.2). • Daher wird bei diesen Patienten eine genaue Einhaltung der Dosierungsrichtlinien und eine regelmäßige Überwachung der Kreatinin-Clearance empfohlen (8,6).
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 2/2022
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Anwendung der Imipenem- und Cilastatin-Injektion
1.1 Infektionen der unteren Atemwege
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP zur intravenösen Anwendung, sind für die Behandlung von Infektionen der unteren Atemwege indiziert, die durch empfindliche Erregerstämme verursacht werden Staphylococcus aureus (Penicillinase-produzierende Isolate), Acinetobacter Spezies, Enterobacter Spezies, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella Spezies, Serratia marcescens.
1.2 Harnwegsinfektionen (kompliziert und unkompliziert)
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind für die Behandlung von Harnwegsinfektionen (kompliziert und unkompliziert) indiziert, die durch anfällige Harnwegsinfektionen verursacht werden Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Penicillinase-produzierende Isolate), Enterobacter Spezies, Escherichia coli, Klebsiella Spezies, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa.
1.3 Intraabdominale Infektionen
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind für die Behandlung von intraabdominalen Infektionen indiziert, die durch empfindliche Erregerstämme verursacht werden Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Penicillinase-produzierende Isolate), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter Spezies, Enterobacter Spezies, Escherichia coli, Klebsiella Spezies, Morganella morganii, Proteus Spezies, Pseudomonas aeruginosa, Bifidobakterium Spezies, Clostridium Spezies, Eubakterium Spezies, Peptokokken Spezies, Peptostreptokokken Spezies, Propionibacterium Spezies, Bakteroides Arten einschließlich B. fragilis, Fusobacterium Spezies.
1.4 Gynäkologische Infektionen
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind für die Behandlung gynäkologischer Infektionen indiziert, die durch empfindliche Erregerstämme verursacht werden Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Penicillinase-produzierende Isolate), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B), Enterobacter Spezies, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella Spezies, Proteus Spezies, Bifidobakterium Spezies, Peptokokken Spezies, Peptostreptokokken Spezies, Propionibacterium Spezies, Bakteroides Arten einschließlich B. fragilis.
1.5 Bakterielle Septikämie
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind zur Behandlung von bakterieller Septikämie indiziert, die durch anfällige Bakterienstämme verursacht wird Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Penicillinase-produzierende Isolate), Enterobacter Spezies, Escherichia coli, Klebsiella Spezies, Pseudomonas aeruginosa, Serratia Spezies, Bakteroides Arten einschließlich B. fragilis.
1.6 Knochen- und Gelenkinfektionen
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind zur Behandlung von Knochen- und Gelenkinfektionen indiziert, die durch empfindliche Erregerstämme verursacht werden Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Penicillinase-produzierende Isolate), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter Spezies, Pseudomonas aeruginosa.
1.7 Infektionen der Haut und der Hautstruktur
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind für die Behandlung von Haut- und Hautstrukturinfektionen indiziert, die durch empfindliche Erregerstämme verursacht werden Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (Penicillinase-produzierende Isolate), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter Spezies, Citrobacter Spezies, Enterobacter Spezies, Escherichia coli, Klebsiella Spezies, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia Spezies, Peptokokken Spezies, Peptostreptokokken Spezies, Bakteroides Arten einschließlich B. fragilis, Fusobacterium Spezies.
1.8 Endokarditis
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind zur Behandlung von Endokarditis indiziert, die durch empfindliche Erregerstämme verursacht wird Staphylococcus aureus (Penicillinase-produzierende Isolate).
1.9 Nutzungsbeschränkungen
• Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind bei Patienten mit Meningitis nicht indiziert, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden. • Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, werden bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen aufgrund des Risikos von Anfällen nicht empfohlen [see Dosage and Administration (2.2), Warnings and Precautions (5.2), and Use in Specific Populations (8.4)].
• Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, wird bei pädiatrischen Patienten unter 30 kg mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind [see Use in Specific Populations (8.4), and Dosage and Administration (2.2)].
• Bei längerer Therapie ist eine regelmäßige Beurteilung der Organsystemfunktionen, einschließlich Nieren-, Leber- und hämatopoetischer Funktion, ratsam.
1.10 Nutzung
Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP nur zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, deren Ursache nachgewiesen oder stark vermutet wird anfällige Bakterien. Wenn Informationen zur Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten diese bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. Liegen solche Daten nicht vor, können lokale Epidemiologie und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Therapieauswahl beitragen.
2. Dosierung und Verabreichung der Imipenem- und Cilastatin-Injektion
2.1 Dosierung bei Erwachsenen
Nur zur intravenösen Injektion
• Die Dosierung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion bei erwachsenen Patienten sollte auf der vermuteten oder bestätigten Anfälligkeit für Krankheitserreger basieren, wie in Tabelle 1 unten gezeigt. Die Dosierungsempfehlungen für Imipenem und Cilastatin zur Injektion beziehen sich auf die zu verabreichende Imipenemmenge. Eine entsprechende Menge Cilastatin ist ebenfalls in der Lösung enthalten. • Diese Dosen sollten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mindestens 90 ml/min angewendet werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 90 ml/min muss die Dosis reduziert werden, wie in Tabelle 3 gezeigt [see Dosage and Administration (2.3)].
• Empfehlen Sie, dass die maximale Gesamttagesdosis 4 g/Tag nicht überschreitet. • Verabreichen Sie 500 mg als intravenöse Infusion über 20 bis 30 Minuten. • Verabreichen Sie 1000 mg als intravenöse Infusion über 40 bis 60 Minuten. • Bei Patienten, bei denen während der Infusion Übelkeit auftritt, kann die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt werden.
| Vermutete oder nachgewiesene Anfälligkeit für Krankheitserreger | Dosierung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion |
|---|---|
|
Wenn der Verdacht besteht oder nachgewiesen wurde, dass die Infektion auf eine anfällige Bakterienart zurückzuführen ist |
500 mg alle 6 Stunden |
|
Wenn der Verdacht besteht oder nachgewiesen wurde, dass die Infektion auf Bakterienarten mit mittlerer Anfälligkeit zurückzuführen ist [see Microbiology (12.4)] |
1000 mg alle 6 Stunden |
2.2 Dosierung bei pädiatrischen Patienten
Imipenem und Cilastatin zur Injektion werden bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen aufgrund des Risikos von Anfällen nicht empfohlen [see Use in Specific Populations (8.4)].
Imipenem und Cilastatin zur Injektion werden bei pädiatrischen Patienten <30 kg mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind [see Use in Specific Populations (8.4)].
Basierend auf Studien an Erwachsenen sollte die maximale Gesamttagesdosis bei pädiatrischen Patienten 4 g/Tag nicht überschreiten [see Dosage and Administration (2.1)].
Die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten mit Nicht-ZNS-Infektionen ist in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt:
|
* Dosen kleiner oder gleich 500 mg sollten als intravenöse Infusion über 20 bis 30 Minuten verabreicht werden. † Dosen über 500 mg sollten durch intravenöse Infusion über 40 bis 60 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, dass die maximale Tagesgesamtdosis 4 g/Tag nicht überschreitet. |
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Alter |
Dosis (mg/kg) *,† |
Häufigkeit (Stunden) |
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Mindestens 3 Monate alt |
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15-25 mg/kg |
Alle 6 Stunden |
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Weniger als oder gleich 3 Monate alt (größer oder gleich 1.500 g Körpergewicht) |
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4 Wochen bis 3 Monate alt |
25 mg/kg |
Alle 6 Stunden |
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1 bis 4 Wochen alt |
25 mg/kg |
Alle 8 Stunden |
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Weniger als 1 Woche alt |
25 mg/kg |
Alle 12 Stunden |
2.3 Dosierung bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 90 ml/min benötigen eine Dosisreduktion von Imipenem und Cilastatin zur Injektion, wie in Tabelle 3 angegeben. Das Serumkreatinin sollte einen stabilen Zustand der Nierenfunktion darstellen. Verwenden Sie die unten beschriebene Cockcroft-Gault-Methode, um die Kreatinin-Clearance zu berechnen:
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Männer: |
(Gewicht in kg) × (140-Alter in Jahren) |
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(72) × Serumkreatinin (mg/100 ml) |
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Frauen: |
(0,85) × (für Männer berechneter Wert) |
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* Dosen von höchstens 500 mg durch intravenöse Infusion über 20 bis 30 Minuten verabreichen. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile der Infusionslösung. † Verabreichen Sie Dosen über 500 mg durch intravenöse Infusion über 40 bis 60 Minuten. Bei Patienten, bei denen während der Infusion Übelkeit auftritt, kann die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt werden. |
||||
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Kreatinin-Clearance (ml/min) |
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Größer oder gleich 90 |
Weniger als 90 bis größer oder gleich 60 |
Weniger als 60 bis größer oder gleich 30 |
Weniger als 30 bis größer oder gleich 15 |
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Dosierung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion*† Wenn der Verdacht besteht oder nachgewiesen wird, dass die Infektion auf eine anfällige Bakterienart zurückzuführen ist: |
500 mg alle 6 Stunden |
400 mg alle 6 Stunden |
300 mg alle 6 Stunden |
200 mg alle 6 Stunden |
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ODER |
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1000 mg alle 8 Stunden |
500 mg alle 6 Stunden |
500 mg alle 8 Stunden |
500 mg alle 12 Stunden |
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Dosierung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion*† Wenn der Verdacht besteht oder nachgewiesen wurde, dass die Infektion auf Bakterienarten mit mittlerer Anfälligkeit zurückzuführen ist [see Microbiology (12.4)] |
1000 mg alle 6 Stunden |
750 mg alle 8 Stunden |
500 mg alle 6 Stunden |
500 mg alle 12 Stunden |
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 bis mehr als oder gleich 15 ml/min besteht möglicherweise ein erhöhtes Anfallsrisiko [see Warnings and Precautions (5.2) and Use in Specific Populations (8.6)]. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml/min sollten Imipenem und Cilastatin zur Injektion nicht erhalten, es sei denn, innerhalb von 48 Stunden wird eine Hämodialyse eingeleitet. Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um die Verwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion bei Patienten, die sich einer Peritonealdialyse unterziehen, zu empfehlen.
2.4 Dosierung bei Hämodialysepatienten
Bei der Behandlung von Patienten mit Kreatinin-Clearance von weniger als 15 ml/min, die sich einer Hämodialyse unterziehenverwenden Sie die Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 bis mehr als oder gleich 15 ml/min in Tabelle 3 oben [see Dosage and Administration (2.3)]. Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden während der Hämodialyse aus dem Blutkreislauf ausgeschieden. Der Patient sollte Imipenem und Cilastatin zur Injektion nach der Hämodialyse und in zeitlichen Abständen ab dem Ende dieser Hämodialysesitzung erhalten. Dialysepatienten, insbesondere solche mit einer ZNS-Hintergrunderkrankung, sollten sorgfältig überwacht werden; Für Hämodialysepatienten wird Imipenem und Cilastatin zur Injektion nur dann empfohlen, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko von Anfällen überwiegt. [See Warnings and Precautions (5.2)].
2.5 Rekonstitution und Zubereitung von Imipenem und Cilastatin als Injektionslösung zur intravenösen Verabreichung
Imipenem und Cilastatin für Injektionsfläschchen
• Verwenden Sie zur Rekonstitution von Imipenem und Cilastatin zur Injektion zur Verabreichung an Neugeborene keine Verdünnungsmittel, die Benzylalkohol enthalten, da dies mit Toxizität bei Neugeborenen in Verbindung gebracht wird. Während bei pädiatrischen Patienten, die älter als drei Monate sind, keine Toxizität nachgewiesen wurde, besteht bei kleinen pädiatrischen Patienten in diesem Altersbereich möglicherweise auch ein Risiko für Benzylalkohol-Toxizität. • Der Inhalt der Durchstechflaschen muss wiederhergestellt werden, indem etwa 10 ml des entsprechenden Verdünnungsmittels in die Durchstechflasche gegeben werden. Die Liste der geeigneten Verdünnungsmittel ist wie folgt:
• 0,9 % Natriumchlorid-Injektion • 5 % Dextrose-Injektion • 5 % Dextrose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion • 5 % Dextrose-Injektion mit 0,225 % oder 0,45 % Kochsalzlösung • Rekonstituierte Lösungen von Imipenem und Cilastatin zur Injektion reichen von farblos bis gelb. Farbabweichungen innerhalb dieses Bereichs haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Produkts. • Die rekonstituierte Suspension darf nicht durch direkte intravenöse Infusion verabreicht werden. • Nach der Rekonstitution die Durchstechflasche gut schütteln und die resultierende Suspension in 100 ml einer geeigneten Infusionslösung überführen, bevor sie als intravenöse Infusion verabreicht wird. • Wiederholen Sie die Übertragung der resultierenden Suspension mit weiteren 10 ml Infusionslösung, um eine vollständige Übertragung des Inhalts der Durchstechflasche in die Infusionslösung sicherzustellen. Rühren Sie die resultierende Mischung, bis sie klar ist. • Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. • Entsorgen Sie ggf. nicht verwendete Teile der Infusionslösung.
2.6 Lagerung rekonstituierter Lösungen
Fläschchen (nach Rekonstitution)
• Imipenem und Cilastatin zur Injektion, wie in Einzeldosisfläschchen geliefert und mit den entsprechenden Verdünnungsmitteln rekonstituiert [see Dosage and Administration (2.5)], behält seine zufriedenstellende Wirksamkeit für 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für 24 Stunden im Kühlschrank (5°C). Frieren Sie Lösungen von Imipenem und Cilastatin zur Injektion nicht ein.
2.7 Inkompatibilität und Kompatibilität von Imipenem und Cilastatin zur Injektion mit anderen antibakteriellen Arzneimitteln
• Mischen Sie Imipenem und Cilastatin zur Injektion nicht mit anderen antibakteriellen Arzneimitteln und fügen Sie diese auch nicht physisch hinzu. • Imipenem und Cilastatin zur Injektion können gleichzeitig mit anderen antibakteriellen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden verabreicht werden.
3. Darreichungsformen und Stärken
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP ist eine sterile Pulvermischung zur Rekonstitution in Einzeldosis-Durchstechflaschen mit:
• 500 mg Imipenem (wasserfreies Äquivalent) und 500 mg Cilastatin (freie Säureäquivalent)
4. Kontraindikationen
Imipenem und Cilastatin zur Injektion sind bei Patienten kontraindiziert, die eine Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile dieses Arzneimittels gezeigt haben.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patienten, die eine Therapie mit Betalaktamen erhielten, wurde über schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) berichtet. Diese Reaktionen treten eher bei Personen auf, die in der Vergangenheit empfindlich auf mehrere Allergene reagiert haben. Es liegen Berichte über Personen mit einer Penicillin-Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte vor, bei denen bei der Behandlung mit einem anderen Beta-Lactam schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten. Vor Beginn der Therapie mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion sollte sorgfältig nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Lactame und andere Allergene gefragt werden. Wenn eine allergische Reaktion auf Imipenem und Cilastatin zur Injektion auftritt, brechen Sie das Arzneimittel sofort ab. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen erfordern bei klinischer Indikation eine sofortige Notfallbehandlung.
5.2 Anfallspotenzial
Während der Behandlung mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion wurden Krampfanfälle und andere ZNS-Nebenwirkungen wie Verwirrtheit und myoklonische Aktivität berichtet, insbesondere wenn die empfohlenen Dosierungen überschritten wurden [see Adverse Reactions (6.1, 6.2)]. Diese Erfahrungen traten am häufigsten bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen (z. B. Hirnläsionen oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion auf [see Use in Specific Populations (8.6)]. Es liegen jedoch Berichte über ZNS-Nebenwirkungen bei Patienten vor, bei denen keine erkannte oder dokumentierte zugrunde liegende ZNS-Störung oder eingeschränkte Nierenfunktion auftrat.
Bei Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollte die antikonvulsive Therapie fortgesetzt werden. Treten fokales Zittern, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten neurologisch untersucht werden, eine antikonvulsive Therapie erhalten, sofern diese nicht bereits eingeleitet wurde, und die Dosierung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion erneut überprüft werden, um festzustellen, ob sie verringert oder das antibakterielle Arzneimittel abgesetzt werden sollte .
5.3 Erhöhtes Anfallspotenzial aufgrund der Wechselwirkung mit Valproinsäure
Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen, einschließlich Imipenem und Cilastatin zur Injektion, an Patienten, die Valproinsäure oder Divalproex-Natrium erhalten, zu einer Verringerung der Valproinsäurekonzentrationen führt. Durch diese Wechselwirkung können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich sinken und so das Risiko von Durchbruchanfällen erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis von Valproinsäure oder Divalproex-Natrium reicht möglicherweise nicht aus, um diese Wechselwirkung zu überwinden. Die gleichzeitige Anwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion und Valproinsäure/Divalproex-Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Andere Antibiotika als Carbapeneme sollten zur Behandlung von Infektionen bei Patienten in Betracht gezogen werden, deren Anfälle mit Valproinsäure oder Divalproex-Natrium gut kontrolliert werden können. Wenn die Verabreichung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion erforderlich ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden [see Drug Interactions (7.3)]. Die strikte Einhaltung der empfohlenen Dosierung und Dosierungspläne wird dringend empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekannten Faktoren, die zu Krampfanfällen führen.
5.4 Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD)
Clostridioides difficile-assoziierter Durchfall (CDAD) wurde bei der Anwendung fast aller antibakteriellen Mittel, einschließlich Imipenem und Cilastatin zur Injektion, berichtet und kann in seinem Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu tödlicher Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Mitteln verändert die normale Darmflora und führt zu einer Überwucherung des Dickdarms C. difficile.
C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung von CDAD beitragen.
Hypertoxinproduzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen möglicherweise auf eine antimikrobielle Therapie nicht ansprechen und eine Kolektomie erfordern können. CDAD muss bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, die nach der Einnahme antibakterieller Medikamente an Durchfall leiden. Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da über das Auftreten von CDAD über zwei Monate nach der Verabreichung antibakterieller Wirkstoffe berichtet wurde.
Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist der anhaltende antibakterielle Medikamentengebrauch nicht dagegen gerichtet C. difficile muss möglicherweise abgesetzt werden. Angemessenes Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, Proteinergänzung, antibakterielle medikamentöse Behandlung von C. difficile, und je nach klinischer Indikation sollte eine chirurgische Untersuchung eingeleitet werden.
5.5 Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien
Wie bei anderen antibakteriellen Arzneimitteln kann die längere Anwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion zu einer übermäßigen Vermehrung unempfindlicher Organismen führen. Eine wiederholte Beurteilung des Zustands des Patienten ist unerlässlich. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.
Die Verschreibung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion ohne nachgewiesene oder dringend vermutete bakterielle Infektion oder ohne prophylaktische Indikation bringt für den Patienten wahrscheinlich keinen Nutzen und erhöht das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden im Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ ausführlicher beschrieben.
• Überempfindlichkeitsreaktionen [see Warnings and Precautions (5.1)]
• Anfallspotenzial [see Warnings and Precautions (5.2)]
• Erhöhtes Anfallsrisiko aufgrund der Wechselwirkung mit Valproinsäure [see Warnings and Precautions (5.3)]
•
Clostridioides difficile-Assoziierter Durchfall (CDAD) [see Warnings and Precautions (5.4)]
• Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien [see Warnings and Precautions (5.5)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Erwachsene Patienten
Im Rahmen klinischer Untersuchungen wurden 1.723 Patienten mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion behandelt. Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die im Rahmen klinischer Untersuchungen an erwachsenen Patienten berichtet wurden, die mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion behandelt wurden.
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* Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 0,2 % von Imipenem und Cilastatin bei mit Injektionen behandelten erwachsenen Patienten. |
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Körper System |
Nebenwirkungen |
Häufigkeit (%) |
|
Website der lokalen Verwaltung |
Venenentzündung/Thrombophlebitis |
3,1 % |
|
Schmerzen an der Injektionsstelle |
0,7 % |
|
|
Erythem an der Injektionsstelle |
0,4 % |
|
|
Venenverhärtung |
0,2 % |
|
|
Magen-Darm |
Brechreiz |
2 % |
|
Durchfall |
1,8 % |
|
|
Erbrechen |
1,5 % |
|
|
Haut |
Ausschlag |
0,9 % |
|
Pruritus |
0,3 % |
|
|
Urtikaria |
0,2 % |
|
|
Gefäß |
Hypotonie |
0,4 % |
|
Körper als Ganzes |
Fieber |
0,5 % |
|
Nervöses System |
Anfälle |
0,4 % |
|
Schwindel |
0,3 % |
|
|
Schläfrigkeit |
0,2 % |
|
Zusätzliche Nebenwirkungen, die bei weniger als 0,2 % der Patienten oder seit der Markteinführung des Arzneimittels gemeldet wurden, sind in jedem Körpersystem in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt (siehe Tabelle 5).
|
Körper System |
Nebenwirkungen |
|
Magen-Darm |
Pseudomembranöse Kolitis (Beginn der Symptome einer pseudomembranösen Kolitis), hämorrhagische Kolitis |
|
Gastroenteritis |
|
|
Bauchschmerzen |
|
|
Glossitis |
|
|
Zungenpapille |
|
|
Hypertrophie |
|
|
Sodbrennen |
|
|
Rachenschmerzen |
|
|
Erhöhter Speichelfluss |
|
|
ZNS |
Enzephalopathie |
|
Verwirrung |
|
|
Myoklonus |
|
|
Parästhesie |
|
|
Schwindel |
|
|
Kopfschmerzen |
|
|
Besondere Sinne |
Schwerhörigkeit |
|
Tinnitus |
|
|
Atemwege |
Beschwerden in der Brust |
|
Dyspnoe |
|
|
Hyperventilation |
|
|
Schmerzen in der Brustwirbelsäule |
|
|
Herz-Kreislauf |
Herzklopfen |
|
Tachykardie |
|
|
Haut |
Erythema multiforme |
|
Angioneurotisches Ödem |
|
|
Spülung |
|
|
Zyanose |
|
|
Hyperhidrose |
|
|
Veränderungen der Hautstruktur |
|
|
Candidiasis |
|
|
Pruritus Vulvae |
|
|
Website der lokalen Verwaltung |
Infundierte Veneninfektion |
|
Körper als Ganzes |
Polyarthralgie |
|
Asthenie/Schwäche |
|
|
Nieren |
Oligurie/Anurie |
|
Polyurie |
Unerwünschte Laborveränderungen
Die folgenden unerwünschten Laborveränderungen wurden während klinischer Studien berichtet:
Leber: Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT oder SGPT), Aspartataminotransferase (AST oder SGOT), alkalische Phosphatase, Bilirubin und Laktatdehydrogenase (LDH)
Hemisch: Erhöhte Eosinophile, positiver Coombs-Test, erhöhte Leukozytenzahl, erhöhte Blutplättchen, verringertes Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Monozyten, abnormale Prothrombinzeit, erhöhte Lymphozyten, erhöhte Basophile
Elektrolyte: Vermindertes Serumnatrium, erhöhtes Kalium, erhöhtes Chlorid
Nieren: Erhöhter Harnstoff, Kreatinin
Urinanalyse: Vorhandensein von Urinprotein, roten Blutkörperchen im Urin, weißen Blutkörperchen im Urin, Urinzylindern, Bilirubin im Urin und Urobilinogen im Urin.
Pädiatrische Patienten
| Körper System | Nebenwirkungen | Häufigkeit (%) |
|---|---|---|
|
* Nebenwirkungen, die bei >1 % der Imipenem- und Cilastatin-Behandlung bei mit Injektionen behandelten pädiatrischen Patienten (im Alter von mindestens 3 Monaten) auftraten. |
||
|
Lokale Verwaltungsseite |
Phlebitis |
2,2 % |
|
Reizung der intravenösen Stelle |
1,1 % |
|
|
Magen-Darm |
Durchfall |
3,9 % |
|
Gastroenteritis |
1,1 % |
|
|
Erbrechen |
1,1 % |
|
|
Haut |
Ausschlag |
2,2 % |
|
Nieren |
Verfärbung des Urins |
1,1 % |
| Körper System | Nebenwirkungen | Häufigkeit (%) |
|---|---|---|
|
* Nebenwirkungen, die bei >1 % von Imipenem und Cilastatin bei mit Injektionen behandelten pädiatrischen Patienten (Neugeborene bis 3 Monate) auftraten |
||
|
Magen-Darm |
Durchfall |
3% |
|
ZNS |
Krämpfe |
5,9 % |
|
Herz-Kreislauf |
Tachykardie |
1,5 % |
|
Haut |
Ausschlag |
1,5 % |
|
Körper als Ganzes |
Orale Candidiasis |
1,5 % |
|
Nieren |
Oligurie/Anurie |
2,2 % |
Unerwünschte Laborveränderungen
Die folgenden unerwünschten Laborveränderungen wurden in Studien mit 178 pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten berichtet: erhöhter AST (SGOT), verringerter Hämoglobin/Hämatokrit, erhöhte Blutplättchen, erhöhte Eosinophile, erhöhte ALT (SGPT), erhöhtes Urinprotein, verringerte Neutrophile.
Die folgenden unerwünschten Laborveränderungen wurden in Studien mit 135 Patienten (Neugeborene bis 3 Monate alt) berichtet: erhöhte Eosinophilen, erhöhte AST (SGPT), erhöhtes Serumkreatinin, erhöhte/verminderte Thrombozytenzahl, erhöhte/verringerte Bilirubinwerte, erhöhte ALT (SGPT) , erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhter/erniedrigter Hämatokrit.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
| Körper System | Nebenwirkungen |
|---|---|
|
Magen-Darm |
Hepatitis (einschließlich fulminanter Hepatitis) |
|
Leberversagen |
|
|
Gelbsucht |
|
|
Verfärbung der Zähne und/oder der Zunge |
|
|
Hämatologische |
Panzytopenie |
|
Knochenmarkdepression |
|
|
Thrombozytopenie |
|
|
Neutropenie |
|
|
Leukopenie |
|
|
Hämolytische Anämie |
|
|
ZNS |
Tremor |
|
Psychische Störungen einschließlich Halluzinationen |
|
|
Dyskinesie |
|
|
Agitation |
|
|
Besondere Sinne |
Geschmacksperversion |
|
Haut |
Stevens-Johnson-Syndrom |
|
Toxische epidermale Nekrolyse |
|
|
Körper als Ganzes |
Drogenfieber |
|
Nieren |
Akutes Nierenversagen |
|
Verfärbung des Urins |
Unerwünschte Laborveränderungen
Zu den seit der Markteinführung des Arzneimittels gemeldeten unerwünschten Laborveränderungen gehörten:
Hämatologische: Agranulozytose.
Die Untersuchung der veröffentlichten Literatur und der Berichte über spontane Nebenwirkungen deutete auf ein ähnliches Spektrum an Nebenwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten hin.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Ganciclovir
Bei Patienten, die Ganciclovir und Imipenem und Cilastatin zur Injektion erhielten, wurde über generalisierte Anfälle berichtet. Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken.
7.2 Probenecid
Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion und Probenecid führt zu einem Anstieg des Plasmaspiegels und der Halbwertszeit von Imipenem. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Probenecid mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion nicht empfohlen.
7.3 Valproinsäure
Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbapenemen, einschließlich Imipenem und Cilastatin zur Injektion, an Patienten, die Valproinsäure oder Divalproex-Natrium erhalten, zu einer Verringerung der Valproinsäurekonzentrationen führt. Durch diese Wechselwirkung können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich sinken und so das Risiko von Durchbruchanfällen erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Wechselwirkung unbekannt ist, liegen Daten von vor in vitro und Tierstudien legen nahe, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glucuronid-Metaboliten (VPA-g) von Valproinsäure zurück zu Valproinsäure hemmen und so die Serumkonzentrationen von Valproinsäure senken können [see Warnings and Precautions (5.3)]. Die gleichzeitige Anwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion und Valproinsäure/Divalproex-Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Andere Antibiotika als Carbapeneme sollten zur Behandlung von Infektionen bei Patienten in Betracht gezogen werden, deren Anfälle mit Valproinsäure oder Divalproex-Natrium gut kontrolliert werden können.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die verfügbaren Daten aus einer kleinen Anzahl von Postmarketing-Fällen mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion in der Schwangerschaft reichen nicht aus, um arzneimittelbedingte Risiken für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte Folgen für Mutter oder Fötus zu ermitteln.
Entwicklungstoxizitätsstudien mit Imipenem und Cilastatin-Natrium (allein oder in Kombination), verabreicht an Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen in Dosen, die dem 0,4- bis 2,9-fachen der empfohlenen Humandosis (RHD) (basierend auf der Körperoberfläche) entsprachen, zeigten keine Arzneimittel- induzierte Fehlbildungen des Fötus.
Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Imipenem/Cilastatin, das Cynomolgus-Affen in Dosen ähnlich dem RHD verabreicht wurde (basierend auf der Körperoberfläche), zeigten einen Anstieg des Embryonalverlusts (siehe Daten).
Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler liegt bei 2–4 % und für eine Fehlgeburt bei 15–20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften in der Allgemeinbevölkerung.
Daten
Tierdaten
Reproduktionstoxizitätsstudien mit Imipenem und Cilastatin (allein oder in Kombination) bei der Verabreichung an Mäuse, Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die embryofetale (Mäuse, Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale (Ratten) Entwicklung.
Imipenem wurde Ratten (Trächtigkeitstage (GD) 7 bis 17) und Kaninchen (GD 6 bis 18) intravenös in Dosen von bis zu 900 bzw. 60 mg/kg/Tag verabreicht, was etwa dem 2,9- bzw. 0,4-fachen der RHD (basierend auf dem Körpergewicht) entspricht Oberfläche).
Cilastatin wurde Ratten (GD 6 bis 17) subkutan und Kaninchen (GD 6 bis 18) intravenös in Dosen von bis zu 1000 bzw. 300 mg/kg/Tag verabreicht, was etwa dem 3,2- bzw. 1,9-fachen der RHD (basierend auf der Körperoberfläche) entspricht ).
Imipenem/Cilastatin wurde Mäusen intravenös in Dosen von bis zu 320 mg/kg/Tag (GD 6 bis 15) verabreicht. In zwei separaten Studien wurde Imipenem/Cilastatin Ratten (GD 6 bis 17 und GD 15 bis Tag 21 nach der Geburt) sowohl intravenös in Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag als auch subkutan in einer Dosierung von 320 mg/kg/Tag verabreicht. Die höhere Dosis entspricht ungefähr dem RHD (basierend auf der Körperoberfläche).
Die intravenöse Verabreichung von Imipenem/Cilastatin an trächtige Cynomolgus-Affen während der Organogenese in einer Dosis von 100 mg/kg/Tag, etwa dem 0,6-fachen der RHD (basierend auf der Körperoberfläche), bei einer Infusionsrate, die der klinischen Anwendung beim Menschen nachahmt, war zwar nicht mit fetalen Missbildungen verbunden, war jedoch vorhanden Im Vergleich zu den Kontrollen kam es zu einem Anstieg des Embryonalverlusts. Imipenem/Cilastatin, das trächtigen Javaneraffen während der Organogenese in einer Menge von 40 mg/kg/Tag durch intravenöse Bolusinjektion verabreicht wurde, verursachte erhebliche maternale Toxizität, einschließlich Tod und embryofetalem Verlust.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine ausreichenden Daten zum Vorkommen von Imipenem/Cilastatin in der Muttermilch und keine Daten zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Imipenem und Cilastatin zur Injektion und etwaigen nachteiligen Auswirkungen von Imipenem und Cilastatin zur Injektion oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Verwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion bei pädiatrischen Patienten wird durch Beweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion bei Erwachsenen und klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten gestützt [see Dosage and Administration (2.2) and Clinical Pharmacology (12.3)].
Imipenem und Cilastatin zur Injektion werden wegen des Risikos von Anfällen bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen nicht empfohlen.
Imipenem und Cilastatin zur Injektion werden bei pädiatrischen Patienten unter 30 kg und eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind.
8.5 Geriatrische Verwendung
Von den etwa 3.600 Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren in klinischen Studien zu Imipenem und Cilastatin zur Injektion, einschließlich Postmarketing-Studien, erhielten etwa 2.800 Imipenem und Cilastatin zur Injektion. Von den Probanden, die Imipenem und Cilastatin zur Injektion erhielten, liegen Daten zu etwa 800 Probanden vor, die 65 Jahre und älter waren, darunter etwa 300 Probanden, die 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Es ist bekannt, dass dieses Arzneimittel größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass die Nierenfunktion eingeschränkt ist, sollte bei der Auswahl der Dosis Vorsicht geboten sein und es kann sinnvoll sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich [see Dosage and Administration (2.3)].
8.6 Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich [see Dosage and Administration (2.3)]. Erwachsene Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als oder gleich 30 ml/min hatten unabhängig davon, ob sie sich einer Hämodialyse unterzogen oder nicht, ein höheres Risiko für Anfallsaktivitäten als Patienten ohne eingeschränkte Nierenfunktion [see Warnings and Precautions (5.2)]. Daher wird bei diesen Patienten eine genaue Einhaltung der Dosierungsrichtlinien und eine regelmäßige Überwachung der Kreatinin-Clearance empfohlen.
10. Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung müssen Imipenem und Cilastatin zur Injektion abgesetzt, symptomatisch behandelt und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Imipenem und Cilastatin zur Injektion sind hämodialysierbar.
11. Beschreibung der Imipenem- und Cilastatin-Injektion
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, ist eine sterile Formulierung von Imipenem, einem Penem-Antibiotikum, und Cilastatin, einem renalen Dehydropeptidase-Inhibitor mit Natriumbicarbonat als Puffer. Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP ist ein antibakterielles Medikament zur intravenösen Verabreichung.
Imipenem (N-Formimidoylthienamycin-Monohydrat) ist ein kristallines Derivat von Thienamycin, das von hergestellt wird Streptomyces Cattleya. Sein chemischer Name ist (5R,6S)-3-[[2-(formimidoylamino)ethyl]Thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-Oxo-1-azabicyclo[3.2.0]Hept-2-en-2-carbonsäure-Monohydrat. Es ist eine cremefarbene, nicht hygroskopische kristalline Verbindung mit einem Molekulargewicht von 317,37. Es ist in Wasser schwer löslich und in Methanol leicht löslich. Seine empirische Formel ist C12H17N3Ö4S∙H2O, und seine Strukturformel lautet:
Cilastatin-Natrium ist das Natriumsalz einer derivatisierten Heptensäure. Sein chemischer Name ist Natrium (Z)-7[[(R)-2-amino-2-carboxyethyl]Thio]-2-[(S)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxamido]-2-heptenoat. Es ist eine cremefarbene bis gelblich-weiße, hygroskopische, amorphe Verbindung mit einem Molekulargewicht von 380,43. Es ist in Wasser und Methanol sehr gut löslich. Seine empirische Formel ist C16H25N2Ö5SNa und seine Strukturformel lautet:
Jede Einzeldosis-Durchstechflasche mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, enthält 500 mg Imipenem (entsprechend 530 mg Imipenem-Monohydrat), 500 mg Cilastatin (entsprechend 531 mg Cilastatin-Natrium) und 20 mg Natriumbicarbonat (als Puffer verwendet). Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, sind gepuffert, um Lösungen im pH-Bereich von 6,5 bis 8,5 bereitzustellen. Wenn die Lösungen wie angegeben zubereitet und verwendet werden, ändert sich der pH-Wert nicht wesentlich [see How Supplied/ Storage and Handling (16.1)]. Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP 500 mg/500 mg Fläschchen enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mÄq). Lösungen von Imipenem und Cilastatin zur Injektion (USP) reichen von farblos bis gelb. Farbabweichungen innerhalb dieses Bereichs haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Produkts.
12. Imipenem- und Cilastatin-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Imipenem und Cilastatin zur Injektion ist eine Kombination aus Imipenem und Cilastatin. Imipenem ist ein antibakterielles Penem-Medikament [see Clinical Pharmacology (12.4)]. Cilastatin ist ein renaler Dehydropeptidase-Inhibitor, der den renalen Metabolismus von Imipenem begrenzt.
12.3 Pharmakokinetik
Die intravenöse Infusion von Imipenem und Cilastatin zur Injektion über 20 Minuten führt zu maximalen Plasmaspiegeln der antimikrobiellen Aktivität von Imipenem, die bei der 500-mg-Dosis zwischen 21 und 58 µg/ml und bei der 1000-mg-Dosis zwischen 41 und 83 µg/ml liegen. Bei diesen Dosen sinken die Plasmaspiegel der antimikrobiellen Aktivität von Imipenem innerhalb von 4 bis 6 Stunden auf unter 1 µg/ml oder weniger. Die maximalen Plasmaspiegel von Cilastatin nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Imipenem und Cilastatin zur Injektion liegen zwischen 31 und 49 µg/ml für die 500-mg-Dosis und zwischen 56 und 88 µg/ml für die 1000-mg-Dosis.
Verteilung
Die Bindung von Imipenem an menschliche Serumproteine beträgt etwa 20 % und die von Cilastatin etwa 40 %.
Es wurde gezeigt, dass Imipenem in menschliches Gewebe eindringt, einschließlich Glaskörper, Kammerwasser, Lunge, Peritonealflüssigkeit, Liquor, Knochen, interstitielle Flüssigkeit, Haut und Faszien. Da es keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Imipenem-Behandlung an diesen zusätzlichen Körperstellen gibt, ist die klinische Bedeutung dieser Daten zur Gewebekonzentration unbekannt.
Nach einer 1-Gramm-Dosis Imipenem und Cilastatin zur Injektion wurden die folgenden durchschnittlichen Imipenemspiegel in den in Tabelle 9 aufgeführten Geweben und Flüssigkeiten gemessen (normalerweise 1 Stunde nach der Einnahme, sofern nicht anders angegeben):
|
Gewebe oder Flüssigkeit |
N |
Imipenem-Spiegel mcg/ml oder mcg/g |
Reichweite |
|
Glaskörperhumor |
3 |
3,4 (3,5 Stunden nach der Einnahme) |
2,88 bis 3,6 |
|
Wässriger Humor |
5 |
2,99 (2 Stunden nach der Einnahme) |
2,4 bis 3,9 |
|
Lungengewebe |
8 |
5,6 (Median) |
3,5 bis 15,5 |
|
Sputum |
1 |
2.1 |
— |
|
Pleura |
1 |
22 |
— |
|
Peritoneal |
12 |
23,9 SD ± 5,3 (2 Stunden nach der Einnahme) |
— |
|
Galle |
2 |
5,3 (2,25 Stunden nach der Einnahme) |
4,6 bis 6,0 |
|
Liquor (nicht entzündet) |
5 |
1 (4 Stunden nach der Einnahme) |
0,26 bis 2,0 |
|
Liquor (entzündet) |
7 |
2,6 (2 Stunden nach der Einnahme) |
0,5 bis 5,5 |
|
Eileiter |
1 |
13.6 |
— |
|
Endometrium |
1 |
11.1 |
— |
|
Myometrium |
1 |
5 |
— |
|
Knochen |
10 |
2.6 |
0,4 bis 5,4 |
|
Interstitielle Flüssigkeit |
12 |
16.4 |
10 bis 22.6 |
|
Haut |
12 |
4.4 |
N / A |
|
Faszie |
12 |
4.4 |
N / A |
Stoffwechsel
Wenn Imipenem allein verabreicht wird, wird es in den Nieren durch Dehydropeptidase I metabolisiert, was zu relativ geringen Konzentrationen im Urin führt. Cilastatin, ein Inhibitor dieses Enzyms, verhindert wirksam den renalen Metabolismus von Imipenem, sodass bei gleichzeitiger Gabe von Imipenem und Cilastatin-Natrium ausreichende antibakterielle Imipenemspiegel im Urin erreicht werden.
Beseitigung
Die Plasmahalbwertszeit jeder Komponente beträgt etwa 1 Stunde. Ungefähr 70 % des verabreichten Imipenems werden innerhalb von 10 Stunden im Urin wiedergefunden, danach ist keine weitere Urinausscheidung mehr nachweisbar. Imipenem-Urinkonzentrationen von mehr als 10 µg/ml können mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion in einer Dosis von 500 mg bis zu 8 Stunden lang aufrechterhalten werden. Ungefähr 70 % der Cilastatin-Natriumdosis werden innerhalb von 10 Stunden nach der Verabreichung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion im Urin wiedergefunden. Imipenem und Cilastatin zur Injektion sind hämodialysierbar [see Overdosage (10)].
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die alle 6 Stunden verabreicht werden, wird keine Akkumulation von Imipenem/Cilastatin im Plasma oder Urin beobachtet.
Spezifische Populationen
Geriatrische Patienten
Bei gesunden älteren Probanden (im Alter von 65 bis 75 Jahren mit normaler Nierenfunktion für ihr Alter) entspricht die Pharmakokinetik einer über 20 Minuten intravenös verabreichten Einzeldosis von 500 mg Imipenem und 500 mg Cilastatin der bei Personen mit leichter Nierenfunktionsstörung zu erwartenden für die keine Dosisänderung als notwendig erachtet wird. Die mittleren Plasmahalbwertszeiten von Imipenem und Cilastatin betragen 91 ± 7 Minuten bzw. 69 ± 15 Minuten. Eine Mehrfachdosierung hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imipenem oder Cilastatin und es wird keine Akkumulation von Imipenem/Cilastatin beobachtet.
Pädiatrische Patienten
Dosen von 25 mg/kg/Dosis bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis <3 Jahren und 15 mg/kg/Dosis bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren waren mit mittleren Talplasmakonzentrationen von Imipenem von 1,1 ± 0,4 µg/ml verbunden bzw. 0,6 ± 0,2 µg/ml nach mehreren 60-minütigen Infusionen; Die Talkonzentrationen von Imipenem im Urin lagen bei beiden Dosen über 10 µg/ml. Diese Dosen haben zu ausreichenden Plasma- und Urinkonzentrationen für die Behandlung von Nicht-ZNS-Infektionen geführt.
In einer Dosisfindungsstudie an kleineren Frühgeborenen (670 bis 1.890 g) in der ersten Lebenswoche war eine Dosis von 20 mg/kg alle 12 Stunden bei einer 15- bis 30-minütigen Infusion mit mittleren Spitzen- und Talplasmakonzentrationen von Imipenem von 43 µg verbunden /ml bzw. 1,7 µg/ml nach mehreren Dosen. Bei Neugeborenen kann es jedoch nach mehreren Dosen von Imipenem und Cilastatin zur Injektion zu einer mäßigen Anreicherung von Cilastatin kommen. Die Sicherheit dieser Anhäufung ist unbekannt.
12.4 Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Imipenem und Cilastatin zur Injektion ist eine Kombination aus Imipenem und Cilastatin. Die bakterizide Wirkung von Imipenem beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese. Seine größte Affinität besteht zu den Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) 1A, 1B, 2, 4, 5 und 6 Escherichia coliund 1A, 1B, 2, 4 und 5 von Pseudomonas aeruginosa. Die tödliche Wirkung hängt mit der Bindung an PBP 2 und PBP 1B zusammen.
Imipenem weist ein hohes Maß an Stabilität in Gegenwart von Beta-Lactamasen auf, sowohl Penicillinasen als auch Cephalosporinasen, die von gramnegativen und grampositiven Bakterien produziert werden. Es ist ein wirksamer Inhibitor der Beta-Lactamasen bestimmter gramnegativer Bakterien, die von Natur aus gegen die meisten Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind, z. Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., und Enterobacter spp.
Widerstand
Imipenem ist inaktiv in vitro gegen Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia und einige Isolate davon Burkholderia cepacia. Methicillin-resistente Staphylokokken sollten als resistent gegen Imipenem gemeldet werden.
Wechselwirkung mit anderen antimikrobiellen Mitteln
In vitro Tests zeigen, dass Imipenem synergistisch mit Aminoglykosid-Antibiotika gegen einige Isolate von wirkt Pseudomonas aeruginosa.
Antimikrobielle Aktivität
Es wurde gezeigt, dass Imipenem gegen die meisten Isolate der folgenden Mikroorganismen wirksam ist: beide in vitro und bei klinischen Infektionen [see Indications and Usage (1.1)].
Aerobe Bakterien
Grampositive Bakterien
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Gramnegative Bakterien
Acinetobacter spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Gardnerella vaginalis
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp., einschließlich S. marcescens
Anaerobe Bakterien
Grampositive Bakterien
Bifidobakterium spp.
Clostridium spp.
Eubakterium spp.
Peptokokken spp.
Peptostreptokokken spp.
Propionibacterium spp.
Gramnegative Bakterien
Bacteroides spp., einschließlich B. fragilis
Fusobacterium spp.
Die folgende in vitro Daten sind verfügbar, ihre klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt. Mindestens 90 Prozent der folgenden Bakterien weisen eine auf in vitro minimale Hemmkonzentration (MHK) kleiner oder gleich dem empfindlichen Grenzwert für Imipenem gegen Isolate einer ähnlichen Gattung oder Organismengruppe. Die Wirksamkeit von Imipenem bei der Behandlung klinischer Infektionen aufgrund dieser Bakterien wurde jedoch nicht in ausreichenden und gut kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.
Aerobe Bakterien
Grampositive Bakterien
Bazillus spp.
Listeria monocytogenes
Nokardie spp.
Staphylococcus saprophyticus
Streptokokken der Gruppe C. Streptokokken der Gruppe G. Streptokokken der Viridans-Gruppe
Gramnegative Bakterien
Aeromonas hydrophila
Alkaligene spp.
Capnocytophaga spp.
Haemophilus ducreyi
Neisseria gonorrhoeae
Pasteurella spp.
Providencia stuartii
Anaerobe Bakterien
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Prevotella melaninogenica
Veillonella spp.
Anfälligkeitstests
Spezifische Informationen zu den Interpretationskriterien für Empfindlichkeitstests und den damit verbundenen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Arzneimittel anerkannt sind, finden Sie unter:
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Imipenem-Cilastatin zu bewerten. Zur Bewertung der genetischen Toxizität wurden verschiedene Bakterien- und Säugetiertests durchgeführt. Die verwendeten Tests waren: V79-Mutagenese-Assay an Säugetierzellen (Cilastatin-Natrium allein und Imipenem allein), Ames-Test (Cilastatin-Natrium allein und Imipenem allein), außerplanmäßiger DNA-Synthese-Assay (Imipenem-Cilastatin-Natrium) und in vivo Zytogenetischer Maustest (Imipenem-Cilastatin-Natrium). Keiner dieser Tests ergab Hinweise auf genetische Veränderungen.
Bei männlichen und weiblichen Ratten, denen Imipenem-Cilastatin in intravenösen Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag und in einer subkutanen Dosis von 320 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurde keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung beobachtet. Bei Ratten entsprach eine Dosis von 320 mg/kg/Tag ungefähr der höchsten empfohlenen menschlichen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche.
16. Wie wird die Imipenem- und Cilastatin-Injektion verabreicht?
16.1 Wie geliefert
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP, wird als sterile Pulvermischung in Einzeldosisfläschchen mit Imipenem (wasserfreies Äquivalent) und Cilastatin (freies Säureäquivalent) wie folgt geliefert:
500 mg Imipenem-Äquivalent und 500 mg Cilastatin-Äquivalent sowie 20 mg Natriumbicarbonat als Puffer:
NDC 44567-705-01 Einzeldosis-Durchstechflasche
NDC 44567-705-10 Karton mit 10 Stück
16.2 Lagerung und Handhabung
Vor der Rekonstitution:
Imipenem und Cilastatin zur Injektion, USP-Trockenpulver, sollten bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) gelagert werden. [See USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass allergische Reaktionen, einschließlich schwerwiegender allergischer Reaktionen, auftreten können und dass schwerwiegende Reaktionen eine sofortige Behandlung erfordern. Sie sollten alle früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Imipenem und Cilastatin zur Injektion, andere Carbapeneme, Beta-Lactame oder andere Allergene melden. • Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass antibakterielle Medikamente, einschließlich Imipenem und Cilastatin zur Injektion, nur zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt werden sollten. Sie behandeln keine viralen Infektionen (z. B. Erkältungen). Wenn Imipenem und Cilastatin zur Injektion zur Behandlung einer bakteriellen Infektion verschrieben werden, sollten die Patienten darüber informiert werden, dass sie sich zwar zu Beginn der Therapie häufig besser fühlen, die Medikamente jedoch genau nach Anweisung eingenommen werden sollten. Das Auslassen von Dosen oder das Nichtabschließen der gesamten Therapie kann (1) die Wirksamkeit der sofortigen Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien Resistenzen entwickeln und nicht mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion oder anderen antibakteriellen Arzneimitteln behandelt werden können Zukunft. • Raten Sie den Patienten, ihren Arzt zu informieren: • wenn sie an Störungen des Zentralnervensystems wie Schlaganfall oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte leiden. Während der Behandlung mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion sowie mit eng verwandten antibakteriellen Arzneimitteln wurde über Anfälle berichtet. • wenn sie Valproinsäure oder Natriumvalproat einnehmen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Imipenem und Cilastatin zur Injektion kann die Valproinsäurekonzentration im Blut unter den therapeutischen Bereich fallen. Wenn eine Behandlung mit Imipenem und Cilastatin zur Injektion notwendig ist und fortgesetzt wird, sind möglicherweise alternative oder ergänzende krampflösende Medikamente zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Anfällen erforderlich. • Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Durchfall ein häufiges Problem ist, das durch antibakterielle Medikamente verursacht wird und in der Regel verschwindet, wenn das Medikament abgesetzt wird. Manchmal kann es zu häufigem wässrigem oder blutigem Durchfall kommen, der ein Zeichen für eine schwerwiegendere Darminfektion sein kann. Wenn schwerer wässriger oder blutiger Durchfall auftritt, sollten sich Patienten an ihren Arzt wenden.
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Vertrieben von:
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Hergestellt in der Schweiz
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NDC 44567-705-01
Imipenem und Cilastatin
für Injektion, USP
500 mg/500 mg pro Durchstechflasche
Nur zur intravenösen Anwendung
VORSICHT: EINZELDOSIERUNG
NICHT ZUR DIREKTEN INFUSION
Nur Rx
| IMIPENEM UND CILASTATIN Imipenem- und Cilastatin-Injektionspulver, zur Herstellung einer Lösung |
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| Etikettierer – WG Critical Care, LLC (829274633) |