Die Entdeckung der Rolle von TAF1 könnte die Krebsbehandlung revolutionieren

Eine neue Studie unter der Leitung von Stephen D. Nimer, MD, Direktor des Sylvester Comprehensive Cancer Center, Teil der Medizinischen School of Medicine der Universität von Miami Miller, zeigt, wie ein Schlüsselmolekül die Erzeugung neuer Blutkörperchen reguliert, ein Prozess, der als Hämatopoese bezeichnet wird, das bei Krebs schief geht. Die Ergebnisse können zu neuen therapeutischen Strategien auf das Molekül führen, einem Regulator der Genaktivität namens TAF1.

Die neuen Erkenntnisse „in Frage stellen nicht nur die vorherrschenden Modelle der hämatopoetischen Regulierung, sondern legten auch die Grundlage für innovative klinische Anwendungen“, sagte Ramin Shiekhattar, Ph.D., Co-Leiter des Krebsepigenetik-Programms Ramin Shiekhattar, und Chief der Abteilung für Krebsgenomik und Epigenetik. Er ist auch Autor der Studie, die am 16. Juli 2025 in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Entwicklungszelle.

Paarung

Langjährige Mitarbeiter, Nimer, Shiekhattar und Kollegen, berichteten zuvor, dass die Auswahl von TAF1 die Krankheit in einem Modell einer akuten myeloischen Leukämie beendete, die vom aberranten Genregulator AML1-ETO angetrieben wird.

TAF1 scheint mit dem AML1-ETO-Protein zusammenzuarbeiten, um krebserregende Gene einzuschalten, wie die Forscher zeigten.

TAF1 ist Teil einer großen molekularen Maschine, die an DNA bindet und die Gene aktiviert. Die Maschine hilft dabei, den Transkriptionsprozess zu initiieren, bei dem RNA aus dem DNA -Code erzeugt wird.

In der aktuellen Studie haben sich die Forscher TAF1 genauer angesehen, um besser zu verstehen, wie es in der normalen Blutkörperchenentwicklung funktioniert.

Förderung der Zellreifung

Blutzellen entstehen aus unreifen Zellen im Knochenmark, die als hämatopoetische Stammzellen (HSCs) bezeichnet werden.

HSCs sind starke Zellen. Sie werden zur Transplantation verwendet. Und sie machen zwei wichtige Dinge: Sie haben sich selbst erniedrigt und verursachen reife Zelltypen, einschließlich Immunzellen (sowohl T-Zellen als auch B-Zellen), myeloide Zellen (Neutrophile und Monozyten), Blutplättchen und roten Blutkörperchen, in einem Prozess, der als Abstammung bezeichnet wird.

TAF1 wird benötigt, um Gene, die an der Abstammung bei Erwachsenen beteiligt sind, ordnungsgemäß einzuschalten, aber es spielt laut diesen gerade veröffentlichten Erkenntnissen eine reduzierte Rolle bei der Selbsterneuerung von HSC. Die Daten zeigen auch, dass TAF1 während der Embryogenese unterschiedlich funktioniert, wenn eine viel höhere Nachfrage nach Blutproduktion besteht.

TAF1 scheint als wichtiger molekularer Schalter zu dienen, der Transkriptionssignale integriert, um die Stammzellenaufrechterhaltung mit der Abstammungsanpassung bei Erwachsenen auszugleichen. „

Ramin Shiekhattar, PhD, Studienautor und Chef, Abteilung für Krebsgenomik und Epigenetik, Universität von Miami

Die Ergebnisse stellen die vorherrschende Sichtweise auf, wie TAF1 funktioniert, so die Forscher. TAF1 und seine damit verbundenen Maschinen wurden lange Zeit als allgemein notwendig angesehen, um Gene während des gesamten Lebens jeder Zelle einzuschalten.

Die neue Studie fügt wachsende Beweise dafür hinzu, dass TAF1 stattdessen in dieser Studie eine fein abgestimmte Rolle in der Genregulation spielt, wobei sie vorzugsweise Gene einschaltet, die HSCs dazu veranlassen, sich in reife Blutzellen zu unterscheiden.

„Die überraschendste Entdeckung ist, dass erwachsene HSCs ohne einen wichtigen allgemeinen Transkriptionsfaktor überleben können und dass der TAF1-Verlust nur die Aktivierung von Differenzierungs-assoziierten Genen beeinflusst, nicht die sich selbst erneuerungsfördernde Gene“, sagte Sylvester Researcher Fan Liu, Ph.D., der erste Autor der Studie.

Nimers Team arbeitet mit dem Sylvester -Bioinformatikspezialisten Felipe Beckedorff, Ph.D. Sie fanden heraus, dass TAF1 beide die Initiierung der Transkription auffordern und eine separate Bremse für den Transkriptionsprozess freigeben.

Fragen zu zukünftigen Studien umfassen, ob TAF1 ähnliche Funktionen in anderen Stammzellkompartimenten ausführt, die für Krebs relevant sind, z. B. im Dickdarm oder im Gehirn.

In der Zwischenzeit bieten die neuen Erkenntnisse Studien, in denen TAF1-Targeting-Agenten untersucht werden, die sich in der Entwicklung befinden.

Eine Herausforderung in der Hämatologie besteht darin, Medikamente zu finden, die stark genug sind, um die Krebszellen abzutöten, aber keine normale Blutkörperchenentwicklung abzutöten. Die Daten legen nahe, dass TAF1-Inhibitoren dieses Kriterium erfüllen könnten: Das Ausschalten von TAF1 hat die Selbsterneuerung der Stammzellen oder die Blutkörperchenproduktion nicht gestoppt, die für das Leben wesentlich sind.

„Eine wichtige Frage, die wir angehen mussten. Wenn Sie TAF1 erfolgreich abzielen, kompromittieren Sie die normale Blutproduktion? Was ist dieses Papier nicht“, sagte Nimer.

Andere potenzielle therapeutische Anwendungskräfte umfassen die Nutzung von TAF1, um die Ausdehnung von HSCs in Petrischalen zu verbessern, ein Prozess, der die Stammzelltransplantation verbessern könnte.

Quellen: