وتقوم المعاهد الوطنية للصحة بتمويل مبادرة مدتها خمس سنوات بقيمة 11 مليون دولار

وتقوم المعاهد الوطنية للصحة بتمويل مبادرة مدتها خمس سنوات بقيمة 11 مليون دولار

تتغير المحادثات بين عظامنا وعضلاتنا مع تقدمنا ​​في العمر، وكلاهما أضعف بسبب ذلك، كما يقول العلماء في كلية الطب في جورجيا.

إنهم يقودون مبادرة مدتها خمس سنوات بقيمة 11 مليون دولار (PO1AGO36675) بتمويل من المعاهد الوطنية للصحة للحفاظ على المحادثة، وعظامنا وعضلاتنا، وفي النهاية نحن، أقوى، لفترة أطول.

يقول كارلوس إيساليس، دكتوراه في الطب، ورئيس قسم الغدد الصماء والسكري والتمثيل الغذائي في MCG والمدير المشارك لمركز الشيخوخة الصحية، إن العظام والعضلات التي تدعمنا هي في اتصال مستمر، ورفاهيتها تسير جنبًا إلى جنب. يعد هزال العضلات، أو ضمور العضلات، سببًا رئيسيًا للسقوط، كما أن السقوط هو سبب رئيسي لكسور العظام، بما في ذلك كسور الورك الشائعة والتي قد تكون موهنة.

إيساليس. مارك هامريك، دكتوراه، عالم أحياء العظام والعضلات والمدير المشارك لمركز الشيخوخة الصحية؛ ساداناند فولزيل، دكتوراه، باحث في مجال الشيخوخة في كلية الطب؛ وميغان ماكجي لورانس، الحاصلة على دكتوراه، وهي مهندسة طبية حيوية في قسم بيولوجيا الخلية وعلم التشريح، هما الباحثان الرئيسيان في التمديد المتجدد لمنحة مشروع برنامج المعاهد الوطنية للصحة، والذي سيحدد النقاط المبكرة المثالية للتدخلات الجديدة لتغيير هذه الديناميكيات في شيخوخة السكان التي تنفجر حيث يبلغ جميع جيل طفرة المواليد البالغ عددهم 73 مليونًا 65 عامًا بحلول عام 2030.

في بداية الديناميكيات البيولوجية المعقدة التي يمكن أن تسوء مع التقدم في السن، يوجد التربتوفان، وهو حمض أميني أساسي يربطه الكثير منا بجعلنا نشعر بالنعاس بعد تناول عشاء كبير من الديك الرومي. لكن إيساليس يصف التربتوفان بأنه "محور مهم لعملية التمثيل الغذائي" الذي يساعدنا على إنتاج والحفاظ على البروتينات والإنزيمات وحتى الناقلات العصبية المهمة التي تسمح لخلايا الدماغ بالتواصل مع بعضها البعض ومع أنواع الخلايا الأخرى، مثل الاتصال المستمر بين دماغنا وجسمنا حتى نتمكن من شد عضلاتنا وتحريك أرجلنا.

طوال الحياة، يقوم الإنزيم الطبيعي إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز 1، المعروف بدوره في قمع الالتهاب، بتفكيك التربتوفان إلى منتجات قابلة للاستخدام مثل الكينورينين وحمض البيكولينيك، والتي من المعروف أنها تلعب دورًا مهمًا في إنتاج الوقود لمحطات الطاقة الخلوية لدينا، أو الميتوكوندريا.

ولكن كما هو الحال مع العديد من الوظائف الطبيعية، تصبح العلاقة غير متوازنة مع مرور الوقت. تميل مستويات التربتوفان لدينا إلى الانخفاض بينما تميل مستويات IDO1 إلى الزيادة.

تعني المستويات الأعلى من IDO1 أن المزيد من التربتوفان المتوفر يتم تحويله إلى الكينورينين، والذي من المرجح الآن أن يرتبط بمستقبل الأريل الهيدروكربوني، أو AhR، والذي تم ربطه بالفعل بالأوعية الدموية المتصلبة والشيخوخة في الفئران والبشر. ويعني هذا الارتباط أن الكينورينين يدمر بدلاً من ذلك محطات الطاقة الخلوية، ويزيد الالتهاب، ويسبب شيخوخة العضلات والعظام بشكل عام.

لديك التهاب يزيد من IDO1، والذي يوجه الآن كل التربتوفان إلى مسار الكينورينين، والذي يساهم أيضًا في الاكتئاب ومرض الزهايمر وأمراض القلب والأوعية الدموية.

مارك هامريك، المدير المشارك، مركز الشيخوخة الصحية، كلية الطب في جورجيا بجامعة أوغستا

"هذان النظامان ليسا مصممين للناس ليعيشوا حتى سن المئة،" كما يشير إيساليس، وبدلاً من ذلك يصبحان مكونات في وصفة لكارثة. كان فريق MCG من بين الأوائل الذين درسوا كيفية ظهور المكونات في العضلات والعظام المتقدمة في السن، في حين ربط آخرون يدرسون السرطان أولًا الكينورينين بـ AhR والعواقب السلبية المحتملة.

في العظام والعضلات، يقول علماء MCG إن تنشيط المستقبل بواسطة الكينورينين يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي المدمر الذي يدمر محطات الطاقة، مما يضعف العظام والعضلات لأن الخلايا لا تملك الطاقة التي تحتاجها. يقول هامريك: "هذه هي فكرتنا".

يقول ماكجي لورانس: "إذا تمكنا من منع تنشيط مستقبلات AhR، فيمكننا منع بعض الأشياء السيئة التي رأيناها"، مشيرة إلى أن الأدوية التي استخدموها في هذه الدراسات كانت مصممة لتثبيط المستقبل في السرطان.

وهم يدرسون أيضًا تأثيرات مثبطات IDO1، والتي تخضع أيضًا للتجارب السريرية لعلاج السرطان. علاوة على ذلك، فقد قاموا بإخراج كل من هؤلاء اللاعبين الرئيسيين من المعادلة من خلال التلاعب الجيني لتوضيح دورهم في سيناريو الشيخوخة هذا وتحديد أفضل مكان للتدخل.

ويقول هامريك إن النتيجة النهائية قد تعني أن علاج العظام يمكن أن يساعد في استعادة صحة العضلات و/أو العكس، مما يساعد على استعادة المحادثات الصحية بين الاثنين. في الواقع، يقول إن فئة من الأدوية الموجودة تسمى البايفوسفونيت، والتي تخترق العظام وتستخدم الآن على نطاق واسع لعلاج هشاشة العظام، يمكن أن تكون آلية جيدة لتوفير علاج إضافي مستهدف.

يقوم مشروع بقيادة هامريك وإيساليس باختبار فرضيتهما القائلة بأن توفير كمية أقل من الكينورينين أو تثبيط إشارات AhR يجب أن يكون استراتيجية علاجية جيدة. لقد قاموا بإبطال IDO، الذي يحول التربتوفان إلى كينورينين في العظام أو العضلات، ويفعلون الشيء نفسه مع AhR، الذي ينشط الكينورينين، ثم يدرسون التأثيرات على صحة العظام والعضلات مع تقدم الفئران في السن.

لتعزيز الفوائد التي يمكن أن يفعلها الكينورينين، مثل: على سبيل المثال، تركيز الخلايا الجذعية المسنة على تكوين العظام والعضلات، فإنها تعطي أيضًا بعضًا من مستقلباته المفيدة للفئران المسنة مع فكرة أن الضرر المرتبط بالعمر في العظام والعضلات يمكن عكسه وأن الكوكتيل الصحيح من هذه المستقلبات يمكن أن يصبح قريبًا تدخلًا غذائيًا جيدًا لحماية العظام والعضلات بشكل أفضل.

من المحتمل أن تحتوي هذه الكوكتيلات أيضًا على التربتوفان لأنه له العديد من المساهمات الإيجابية مثل: ب. المزيد من الميلاتونين، وهو مهم للنوم، والمزيد من الناقل العصبي السيروتونين، وهو مهم لمجموعة متنوعة من الوظائف مثل الاهتمام والسلوك والتنفس.

يواصل Isales وHamrick أيضًا استكشاف الاقتران المدمر بشكل واضح بين Kynurenine وAhR. يمتلك الفريق العلمي أدلة على أن الكينورينين يزيد بشكل ملحوظ مع تقدم العمر لدى البشر وأن هذه المستويات العالية ترتبط بالضعف. لقد أظهروا في المختبر أن الكينورينين يؤدي إلى هزال العضلات ويزيد من تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية الضارة، أو ROS، في خلايا العضلات، مما يؤدي إلى شيخوخة الخلايا، وأن تثبيط AhR يقلل من هذه العواقب، في حين أن تثبيط AhR أو IDO بالأدوية يحسن قوة العضلات لدى الفئران المسنة.

يعمل مشروع Fulzele على تجميع كيفية تأثير تفاعل الكينورينين مع AhR على الميتوفاجي، وهو تدهور طبيعي لقوى الخلية لدينا والذي تم تصميمه أساسًا "للتخلص من القمامة" عن طريق التخلص من الأجزاء غير العاملة، كما يقول Fulzele، ومساعدة الميتوكوندريا على الاستمرار في العمل بتكلفة عالية.

الكتاب الإلكتروني لاكتشاف المخدرات

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

تحتوي جميع الخلايا على الميتوكوندريا، وبعض الخلايا، مثل خلايا العضلات النشطة بشكل مثالي، تحتوي على الكثير منها. ثبت أن قمع تحلل التربتوفان وبالتالي تراكم الكينورينين يزيد من عمر الذباب والديدان والخفافيش. يقول فولزيل: "مع تقدمنا ​​في العمر، يحدث خلل في الميتوكوندريا، ويعد الكينورينين أحد العوامل".

كما يدرس أيضًا الشيخوخة المرتبطة بالخلايا الجذعية، التي تنتج العظام والعضلات بسهولة أكبر في شبابنا للحفاظ على قوتها. الخلايا الهرمة ليست ميتة، ولكنها أقل نشاطًا، خاصة من حيث قدرتها على الانقسام، وهو ما يمكن أن يكون أمرًا جيدًا في حالة السرطان. لكن هذه الخلايا الأقل نشاطًا تعتبر أيضًا علامات للشيخوخة، بل إن بعض العلاجات تهدف إلى القضاء عليها كإستراتيجية لمكافحة الشيخوخة. ويقول فولزيل إن أضرارها يمكن أن تنتشر لأن الخلايا الهرمة تفرز العديد من العوامل المسببة للالتهابات التي يمكن أن تؤثر على الخلايا المجاورة لها والجسم.

مع كل الأنظار على سيناريو سريري وقائي، فهو يقوم بإعطاء مثبطات IDO للفئران، أي ما يعادل حوالي 50 عامًا من البشر، والتي تم تصميمها لتقليل مستويات الكينورينين والمساعدة في استعادة مستويات صحية من ميتوفاجي ومنع الشيخوخة المبكرة. سيتم إعطاء العلاج مرتين يوميًا لمدة ثلاثة أشهر، وهي فترة طويلة في سنوات الفئران، ثم سيقوم فولزيل بدراسة التأثيرات على العظام والعضلات. وللمساعدة أيضًا في تحديد أفضل نقطة للتدخل، فإنه يتبع نهجًا مشابهًا في إدارة مثبطات AhR.

يركز ماكجي لورانس على فهم الاختلافات بين الجنسين في فقدان العظام، لأنه على الرغم من أن هشاشة العظام تؤثر على الرجال والنساء على حد سواء، إلا أنها أكثر شيوعًا عند النساء. يعد هرمون الاستروجين الجنسي أساسيًا لصحة العظام، وتعتبر النساء عمومًا أكثر عرضة لخطر الإصابة بهشاشة العظام مع تقدمهن في العمر لأن مستويات هرمون الاستروجين تنخفض بشكل ملحوظ أثناء انقطاع الطمث. لدى العلماء أدلة على أن الكينورينين يلعب أيضًا دورًا في الاختلافات بين الجنسين من خلال تأثيره الأكثر ضررًا على الخلايا العظمية المكونة للعظام لدى النساء.

لذلك يدرس فريق ماكجي لورانس تأثيرات هرمون الاستروجين وكذلك الجلايكورتيكويدات، وهي هرمونات الستيرويد التي تقلل الالتهاب بشكل طبيعي. تنتمي مستقبلات الجلايكورتيكويد ومستقبلات هرمون الاستروجين إلى نفس عائلة المستقبلات الكبيرة التي تسمى المستقبلات النووية، والتي تشارك في تنظيم العديد من الوظائف الفسيولوجية المهمة مثل التكاثر والالتهابات. إنهم يشتبهون ولديهم أدلة على أن تغير الاتصال بين الكينورينين و AhR والتواصل اللاحق مع مستقبلات هرمون الاستروجين والجلوكوكورتيكويدات هو السبب وراء هذا التأثير غير المتناسب لدى النساء.

يقوم مختبرهم أيضًا بتطوير فأر يدمر بروتين AhR في العظام على وجه التحديد، ويفعل مختبر هامريك الشيء نفسه في العضلات لفهم التأثيرات الفردية بشكل أفضل وما إذا كان تحسين صحة أحدهما سيساعد الآخر، كما يشتبهون.

لأن الكينورينين هو ما يحفز الخلايا الآكلة للعظام، وهي إحدى نقاط التدخل الحالية للعلماء -؛ IDO أو AhR-؛ سيعمل قبل نقطة عمل البايفوسفونيت شائعة الاستخدام في هشاشة العظام، والتي تعمل على تطبيع عملية تكوين العظام بواسطة الخلايا العظمية وارتشاف العظم بواسطة الخلايا العظمية. ولكن كما أشار هامريك، فمن المحتمل أيضًا أن يتم استخدامها بالتآزر مع البايفوسفونيت الموجودة منذ عقود.

يقول إيساليس عن تركيز المجموعة على عيش حياة أكثر صحة، وليس مجرد سنوات إضافية: "نحن نركز على تمديد فترة الصحة". يقول ماكجي لورانس: "إن الحفاظ على صحة عضلاتك وعظامك سيساعدك على البقاء نشطًا لفترة أطول". "من خلال البقاء نشطًا لفترة أطول، يمكنك زيادة فترة صحتك، مما يعني أننا قد لا نكون بالضرورة قادرين على مساعدة الناس على العيش لفترة أطول، ولكن يمكننا مساعدتهم على البقاء أكثر صحة لفترة أطول."

NAD+، أو النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد، الذي يساعد الكينورينين على إنتاجه بشكل جيد عندما نكون أصغر سناً، يتم استخدامه بشكل طبيعي من قبل مراكز الطاقة في الخلايا لإنتاج الطاقة حتى تتمكن الخلايا من العمل على النحو الأمثل، وتركيز كبير على أبحاث الشيخوخة.

بما أن التربتوفان هو حمض أميني أساسي، فيجب علينا استهلاكه لأن أجسامنا لا تنتجه. في حين أن معظمنا ربما يعتقد أن الديك الرومي يحتوي على نسبة عالية من التربتوفان، فإن الحليب كامل الدسم والتونة موجودان مباشرة مع الدواجن، وكذلك الشوفان والجبن والمكسرات. يقول إيساليس إن التربتوفان يدور في أقل تركيز من الأحماض الأمينية الأساسية الثمانية، لكنه يحتوي على معظم المنتجات القابلة للتحلل والتي تسمى المستقلبات.

أفاد ديفيد مون، طبيب أورام الأطفال والمدير المشارك لبرنامج العلاج المناعي للأطفال MCG، وأندرو ميلور، دكتوراه، عالم المناعة السابق في MCG، في مجلة Science في عام 1998 أن الجنين يستخدم IDO لتجنب رفض الجهاز المناعي للأم. وسرعان ما علموا أن الأورام تستخدم أيضًا IDO للحماية وتعاونوا مع NewLink Genetics لتطوير أحد مثبطات IDO الأولى في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين. تتم حاليًا دراسة مثبط IDO الذي شاركوا في تطويره على الأطفال المصابين بالسرطان في مركز جورجيا للسرطان ومستشفى الأطفال في جورجيا.

مصدر:

كلية الطب بجورجيا في جامعة أوغوستا

.