يدرس الباحثون دور محاور عصبية ثلاثية التوائم في توصيل مضادات الاكتئاب من الأنف إلى الدماغ

يدرس الباحثون دور محاور عصبية ثلاثية التوائم في توصيل مضادات الاكتئاب من الأنف إلى الدماغ

تكتسب الإدارة عبر الأنف (IN) شعبية باعتبارها طريقة غير جراحية لتوصيل الأدوية مباشرة إلى الدماغ. يتضمن هذا النهج الظهارة التنفسية أو الشمية للغشاء المخاطي للأنف والتي من خلالها تصل الأدوية إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS). يكون النقل من الظهارة التنفسية عبر العصب ثلاثي التوائم أبطأ بكثير من النقل من الظهارة الشمية عبر البصلة الشمية (OB) أو السائل النخاعي (CSF). ومع ذلك، فإن جزءًا صغيرًا فقط من الغشاء المخاطي للأنف البشري يتكون من ظهارة شمية، مما دفع الباحثين إلى التركيز على تحسين وقت توصيل الدواء من خلال ظهارة الجهاز التنفسي السائدة.

لتسهيل ذلك، قام فريق من الباحثين، بما في ذلك البروفيسور تشيكاماسا ياماشيتا من جامعة طوكيو للعلوم باليابان، بتطوير دواء جديد لاختبار فعالية امتصاص الجهاز العصبي المركزي.

ولتقديم المزيد من المعرفة، يشرح البروفيسور ياماشيتا: "في دراسة سابقة، قمنا بدمج التسلسلات الوظيفية (أي تسلسل تعزيز نفاذية الغشاء [CPP] وتسلسل تعزيز هروب الاندوسومال [PAS]) لتشكيل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -2 (GLP-2)، وهو فعال ضد الاكتئاب المقاوم للعلاج، بحيث يمكن للخلايا العصبية امتصاصه بكفاءة. أردنا بناء نظام الأنف والدماغ الذي يتوسطه العصب الثلاثي التوائم في ظهارة الجهاز التنفسي.

ومن خلال دراسة امتصاص الجهاز العصبي المركزي لهذه الرواية الجديدة PAS-CPP-GLP-2، وجد الفريق أن تأثيراتها المضادة للاكتئاب ظلت على نفس المستوى عند تناولها داخل المخ البطيني (icv.) بجرعات مماثلة. لذلك، أوضح البروفيسور ياماشيتا وزملاؤه آلية انتقال الـGLP-2 من الأنف إلى الدماغ لشرح سبب ظهور تأثيرات دوائية لمشتقات GLP-2 التي يتم تناولها عن طريق الأنف عند نفس الجرعة التي تظهر بها مشتقات GLP-2 التي يتم تناولها داخل البطينات. تم توثيق النتائج التي توصل إليها الفريق في دراسة أصبحت متاحة على الإنترنت في 30 سبتمبر 2022 في المجلد 351 من مجلة الإصدار المتحكم فيه.

أجرى الفريق icv. وفي إدارة PAS-CPP-GLP-2 للفئران. تم قياس كمية الدواء التي يتم توصيلها إلى الدماغ بأكمله بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA).

من المثير للدهشة أن ELISA أظهرت أن كمية أقل بكثير من PAS-CPP-GLP-2 التي يتم تناولها عن طريق الأنف وصلت إلى الدماغ مقارنةً بـ PAS-CPP-GLP-2 الذي يتم تناوله داخل البطينات. ومع ذلك، كلاهما icv. وفي الإدارة أظهرت فعالية بنفس الجرعة. ويعزى ذلك إلى حقيقة أن icv. تقوم الإدارة بإدخال الأدوية إلى موقع منشأ السائل الدماغي الشوكي (البطينين)، مما يؤدي إلى انتشارها في السائل الدماغي الشوكي وانتشارها في جميع أنحاء الدماغ. ونظرًا لوجود السائل الدماغي الشوكي في المساحات خارج الشعيرات الدموية في الدماغ، فقد رأى الفريق أن جزءًا كبيرًا من PAS-CPP-GLP-2 من المحتمل أن يبقى هنا دون أن يتم نقله إلى مواقع عمله. من ناحية أخرى، تم تناول مشتقات GLP-2 التي يتم تناولها عن طريق الأنف بسرعة بواسطة العصب ثلاثي التوائم لظهارة الجهاز التنفسي ووصلت بكفاءة إلى موقع العمل أثناء المرور عبر الخلايا العصبية.

يشير هذا إلى أن الببتيد تم تسليمه إلى موقع العمل بواسطة icv. الإدارة موجودة بكميات كبيرة في الدماغ، ولكن بكميات صغيرة جدًا فقط لأنها تبقى في الفضاء المحيط بالأوعية الدموية. من ناحية أخرى، فإن PAS-CPP-GLP-2 المُدار عن طريق الأنف يتناقض مع ICV. الإدارة إلى موقع العمل دون المرور عبر CSF أو الفضاء المحيط بالأوعية الدموية.

البروفيسور تشيكاماسا ياماشيتا، جامعة طوكيو للعلوم، اليابان

الكتاب الإلكتروني لاكتشاف المخدرات

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

قادت هذه النتائج الفريق إلى تحديد الطريق المركزي لإعطاء الدواء بعد إعطائه عن طريق الوريد. يتضمن هذا المسار النواة الحسية الرئيسية للعصب ثلاثي التوائم، يليها الفسحة الثلاثية التوائم للعصب ثلاثي التوائم، ويؤدي إلى مواقع العمل الدوائي. أخيرًا، تم اكتشاف أن هجرة PAS-CPP-GLP-2 عبر العبور العصبي كانت السبب في نشاطه الدوائي، على الرغم من انخفاض تركيزاته في الدماغ عند تناوله عن طريق الوريد.

يوضح البروفيسور ياماشيتا: "هذا هو أول نظام لتوصيل الدواء في العالم يسمح بتسليم الببتيدات التي يتم حقنها عن طريق الأنف إلى الجهاز العصبي المركزي عبر الخلايا العصبية، وبالتالي توصيل الببتيدات إلى موقع العمل بنفس كفاءة إعطاء الببتيدات عن طريق الوريد."

وفيما يتعلق بالتطبيقات المستقبلية لنتائج الفريق، يخلص البروفيسور ياماشيتا إلى أن: "البيانات الحالية تشير إلى إمكانية توسيع استخدام هذا النظام من علاج الاكتئاب إلى إعطاء الأدوية للمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. ولذلك فمن المتوقع أن يتم تطبيقه على الأمراض التنكسية العصبية ذات الاحتياجات الطبية العالية غير الملباة".

مصدر:

جامعة طوكيو العلمية

مرجع:

أكيتا، T.، وآخرون. (2022) تورط محاور عصبية ثلاثية التوائم في توصيل مشتق الببتيد 2 الشبيه بالجلوكاجون من الأنف إلى الدماغ. مجلة الإصدار الخاضعة للرقابة. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.