Tutkijat tutkivat kolmoishermon aksonien roolia masennuslääkkeiden kuljettamisessa nenästä aivoihin

Tutkijat tutkivat kolmoishermon aksonien roolia masennuslääkkeiden kuljettamisessa nenästä aivoihin

Intranasaalinen (IN) antaminen on saamassa suosiota ei-invasiivisena tapana toimittaa lääkkeet suoraan aivoihin. Tämä lähestymistapa sisältää nenän limakalvon hengitys- tai hajuepiteelin, jonka kautta lääkkeet saavuttavat keskushermoston (CNS). Kuljetus hengitysepiteelistä kolmoishermon kautta on huomattavasti hitaampaa kuin kuljetus hajuepiteelistä hajutulpan (OB) tai aivo-selkäydinnesteen (CSF) kautta. Kuitenkin vain pieni osa ihmisen nenän limakalvosta koostuu hajuepiteelistä, mikä saa tutkijat keskittymään parantamaan lääkkeiden toimitusaikaa hallitsevan hengitystieepiteelin kautta.

Tämän helpottamiseksi tutkijaryhmä, mukaan lukien professori Chikamasa Yamashita Tokion tiedeyliopistosta Japanista, kehitti uuden lääkkeen testatakseen sen keskushermoston absorptiotehokkuutta.

Saadakseen lisätietoa, professori Yamashita selittää: "Edellisessä tutkimuksessa yhdistimme funktionaalisia sekvenssejä (eli kalvon läpäisevyyttä edistävän sekvenssin [CPP] ja endosomaalista pakoa edistävän sekvenssin [PAS]) muodostaaksemme glukagonin kaltaista peptidiä 2:ta (GLP-2), joka on tehokas hoitoresistenttiä masennusta vastaan, jotta voimme imeytyä hermosolujen avulla. nenä-aivojärjestelmä, jota välittää kolmoishermo hengitysepiteelissä."

Tutkiessaan tämän uuden PAS-CPP-GLP-2:n ottoa keskushermostoon, ryhmä havaitsi, että sen masennuslääkkeet säilyivät samalla tasolla, kun sitä annettiin intraserebroventrikulaarisesti (icv.) identtisillä annoksilla. Siksi professori Yamashita ja hänen kollegansa ovat selvittäneet nenästä aivoihin siirtymismekanismin selittääkseen, miksi nenänsisäisesti annetuilla GLP-2-johdannaisilla on lääkevaikutuksia samalla annoksella kuin aivokammioon annetuilla GLP-2-johdannaisilla. Ryhmän havainnot dokumentoitiin tutkimuksessa, joka julkaistiin verkossa 30. syyskuuta 2022 Journal of Controlled Release -lehden osassa 351.

Joukkue suoritti icv. ja in. PAS-CPP-GLP-2:n antaminen hiirille. Koko aivoihin kuljetetun lääkkeen määrä määritettiin entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA).

Yllättäen ELISA osoitti, että nenänsisäisesti annettua PAS-CPP-GLP-2:ta pääsi aivoihin paljon pienempi määrä kuin intraserebroventrikulaarisesti annettua PAS-CPP-GLP-2:ta. Molemmat ovat kuitenkin icv. ja in. antaminen osoitti tehokkuutta samalla annoksella. Tämä johtuu siitä, että icv. Lääkkeet tuodaan aivo-selkäydinnesteen alkuperäpaikkaan (kammioihin), jolloin ne diffundoituvat aivo-selkäydinnesteeseen ja leviävät kaikkialle aivoihin. Koska CSF:tä on aivojen kapillaarien ulkopuolella, ryhmä näki, että suuri osa PAS-CPP-GLP-2:sta jää todennäköisesti tänne ilman, että se kuljetettaisiin toiminta-alueilleen. Toisaalta nenän kautta annetut GLP-2-johdannaiset joutuivat nopeasti hengityselinten epiteelin kolmoishermoon ja saavuttivat tehokkaasti vaikutuskohdan kulkiessaan hermosolujen läpi.

Tämä viittaa siihen, että icv:n vaikutuskohtaan toimitettu peptidi. Antoa on suuria määriä aivoissa, mutta vain hyvin pieniä määriä, koska se jää perivaskulaariseen tilaan. Toisaalta intranasaalisesti annettu PAS-CPP-GLP-2 on päinvastainen kuin icv. annostelu vaikutuskohtaan kulkematta CSF:n tai perivaskulaarisen tilan läpi".

Professori Chikamasa Yamashita, Tokion tiedeyliopisto, Japani

Huumeiden löytämisen e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Nämä tulokset saivat tiimin tunnistamaan lääkkeen keskeisen antoreitin suonensisäisen annon jälkeen. Tämä reitti sisälsi tärkeimmän sensorisen kolmoishermon tuman, jota seurasi kolmoishermon kolmoishermon lemniscus ja johti lääkkeen vaikutuskohtiin. Lopuksi havaittiin, että PAS-CPP-GLP-2:n kulkeutuminen hermoston kautta oli syy sen farmakologiseen aktiivisuuteen huolimatta sen alhaisista pitoisuuksista aivoissa suonensisäisesti annettuna.

Professori Yamashita selittää: "Tämä on maailman ensimmäinen lääkkeenantojärjestelmä, joka mahdollistaa intranasaalisesti annosteltavien peptidien toimittamisen keskushermostoon hermosolujen kautta, jolloin peptidit toimitetaan vaikutuskohtaan samalla tehokkuudella kuin suonensisäinen anto."

Professori Yamashita päättelee ryhmän löydösten tulevista sovelluksista: "Nykyiset tiedot viittaavat mahdollisuuteen laajentaa tämän järjestelmän käyttöä masennuksen hoidosta lääkkeiden antamiseen Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Siksi sitä odotetaan käytettävän hermostoa rappeuttaviin sairauksiin, joilla on suuret tyydyttämättömät lääketieteelliset tarpeet."

Lähde:

Tokion tieteellinen yliopisto

Viite:

Akita, T., et ai. (2022) Kolmoishermon aksonien osallistuminen glukagonin kaltaisen peptidi-2-johdannaisen nenästä aivoihin toimittamisessa. Controlled Release Journal. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.