Forskere studerer rollen til trigeminusaksoner i å levere antidepressiva fra nesen til hjernen

Forskere studerer rollen til trigeminusaksoner i å levere antidepressiva fra nesen til hjernen

Intranasal (IN) administrasjon blir stadig mer populær som en ikke-invasiv tilnærming for å levere legemidler direkte til hjernen. Denne tilnærmingen involverer åndedretts- eller luktepitel i neseslimhinnen som medikamentene når sentralnervesystemet (CNS). Transport fra respiratorisk epitel via trigeminusnerven er betydelig langsommere enn transport fra lukteepitelet via luktepæren (OB) eller cerebrospinalvæsken (CSF). Imidlertid er bare en liten del av menneskelig neseslimhinne sammensatt av luktepitel, noe som får forskere til å fokusere på å forbedre leveringstiden for legemidler gjennom det dominerende respiratoriske epitelet.

For å lette dette utviklet et team av forskere inkludert professor Chikamasa Yamashita fra Tokyo University of Science, Japan, et nytt medikament for å teste CNS-absorpsjonseffektiviteten.

For å gi mer innsikt, forklarer Prof. Yamashita: «I en tidligere studie kombinerte vi funksjonelle sekvenser (nemlig en membranpermeabilitetsfremmende sekvens [CPP] og en endosomal rømningsfremmende sekvens [PAS]) for å danne glukagonlignende peptid-2 (GLP-2), som er effektivt mot behandlingsresistente depresjon, slik at vi effektivt kan absorbere det ved nevrodepresjon. ønsket å konstruere et nese-hjernesystem som formidles av trigeminusnerven i respiratorisk epitel."

Ved å studere CNS-opptaket av denne nye PAS-CPP-GLP-2, fant teamet at dens antidepressive effekt holdt seg på samme nivå når det ble administrert intracerebroventrikulært (icv.) i identiske doser. Derfor har Prof. Yamashita og hans kolleger belyst en nese-til-hjerne-overføringsmekanisme for å forklare hvorfor intranasalt administrerte GLP-2-derivater viser medikamenteffekter ved samme dose som intracerebroventrikulært administrerte GLP-2-derivater. Teamets funn ble dokumentert i en studie som ble gjort tilgjengelig online 30. september 2022 i bind 351 av Journal of Controlled Release.

Teamet utførte icv. og i. Administrering av PAS-CPP-GLP-2 til mus. Mengden medikament levert til hele hjernen ble kvantifisert ved hjelp av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA).

Overraskende nok viste ELISA at en mye lavere mengde intranasalt administrert PAS-CPP-GLP-2 nådde hjernen enn intracerebroventrikulært administrert PAS-CPP-GLP-2. Begge er imidlertid icv. og i. administrering viste effektivitet ved samme dose. Dette tilskrives at icv. Administrasjon introduserer medikamenter til opprinnelsesstedet til CSF (ventriklene), noe som får dem til å diffundere inn i CSF og spre seg gjennom hjernen. Fordi CSF eksisterer i områdene utenfor hjernens kapillærer, så teamet at en stor del av PAS-CPP-GLP-2 sannsynligvis ville bli her uten å bli transportert til handlingsstedene. På den annen side ble nasalt administrerte GLP-2-derivater raskt tatt opp av trigeminusnerven i respiratorisk epitel og nådde effektivt virkningsstedet mens de passerte gjennom nevronene.

Dette antyder at peptidet levert til virkningsstedet av icv. Administrasjon er tilstede i store mengder i hjernen, men bare i svært små mengder ettersom den forblir i det perivaskulære rommet. På den annen side er intranasalt administrert PAS-CPP-GLP-2 i motsetning til icv. administrering til virkningsstedet uten å passere gjennom CSF eller perivaskulært rom».

Professor Chikamasa Yamashita, Tokyo University of Science, Japan

Drug Discovery E-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Disse resultatene førte til at teamet identifiserte den sentrale administreringsveien for stoffet etter intravenøs administrering. Denne banen involverte den viktigste sensoriske trigeminuskjernen, etterfulgt av trigeminuslemniscusen til trigeminusnerven, og førte til stedene for medikamentvirkning. Til slutt ble det oppdaget at migrasjon av PAS-CPP-GLP-2 via nevrale transitt var årsaken til dens farmakologiske aktivitet, til tross for dens lave konsentrasjoner i hjernen når den ble administrert intravenøst.

Prof. Yamashita forklarer: "Dette er verdens første medikamentleveringssystem som gjør at intranasalt administrerte peptider kan leveres til sentralnervesystemet via nerveceller, og dermed levere peptider til virkningsstedet med samme effektivitet som intravenøs administrering."

Når det gjelder fremtidige anvendelser av teamets funn, konkluderer prof. Yamashita: "Nåværende data tyder på muligheten for å utvide bruken av dette systemet fra behandling av depresjon til administrering av medikamenter hos pasienter med Alzheimers sykdom. Det forventes derfor å bli brukt på nevrodegenerative sykdommer med høye udekkede medisinske behov."

Kilde:

Tokyo vitenskapelige universitet

Referanse:

Akita, T., et al. (2022) Involvering av trigeminusaksoner i nese-til-hjerne-levering av glukagonlignende peptid-2-derivat. Journal for kontrollert utgivelse. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.