Cercetătorii studiază rolul axonilor trigeminali în administrarea antidepresivelor de la nas la creier

Cercetătorii studiază rolul axonilor trigeminali în administrarea antidepresivelor de la nas la creier

Administrarea intranazală (IN) câștigă popularitate ca abordare non-invazivă de a administra medicamentele direct la creier. Această abordare implică epiteliile respiratorii sau olfactive ale mucoasei nazale prin care medicamentele ajung în sistemul nervos central (SNC). Transportul din epiteliul respirator prin nervul trigemen este semnificativ mai lent decât transportul din epiteliul olfactiv prin bulbul olfactiv (OB) sau lichidul cefalorahidian (LCR). Cu toate acestea, doar o mică parte din mucoasa nazală umană este compusă din epiteliu olfactiv, determinând cercetătorii să se concentreze pe îmbunătățirea timpului de livrare a medicamentelor prin epiteliul respirator predominant.

Pentru a facilita acest lucru, o echipă de cercetători, inclusiv profesorul Chikamasa Yamashita de la Universitatea de Științe din Tokyo, Japonia, a dezvoltat un nou medicament pentru a-și testa eficacitatea absorbției SNC.

Pentru a oferi mai multe informații, prof. Yamashita explică: „Într-un studiu anterior, am combinat secvențe funcționale (și anume o secvență de promovare a permeabilității membranei [CPP] și o secvență de promovare a evadării endozomale [PAS]) pentru a forma peptida-2 asemănătoare glucagonului (GLP-2), care este eficientă împotriva depresiei, astfel încât să fie eficientă la tratament, încât poate fi absorbită de neuroni în mod eficient. construi a sistem nas-creier care este mediat de nervul trigemen din epiteliul respirator.”

Studiind absorbția pe SNC a acestui nou PAS-CPP-GLP-2, echipa a descoperit că efectele sale antidepresive au rămas la același nivel atunci când au fost administrate intracerebroventricular (icv.) în doze identice. Prin urmare, prof. Yamashita și colegii săi au elucidat un mecanism de transmisie nas-creier pentru a explica de ce derivații GLP-2 administrați intranazal prezintă efecte medicamentoase în aceeași doză ca derivații GLP-2 administrați intracerebroventricular. Descoperirile echipei au fost documentate într-un studiu pus la dispoziție online pe 30 septembrie 2022 în Volumul 351 al Journal of Controlled Release.

Echipa a efectuat icv. şi in. Administrarea PAS-CPP-GLP-2 la şoareci. Cantitatea de medicament eliberată în întregul creier a fost cuantificată prin test imunosorbent legat de enzime (ELISA).

În mod surprinzător, ELISA a arătat că o cantitate mult mai mică de PAS-CPP-GLP-2 administrat intranazal a ajuns la creier decât PAS-CPP-GLP-2 administrat intracerebroventricular. Cu toate acestea, ambele sunt icv. iar in. administrarea a demonstrat eficacitate la aceeasi doza. Acest lucru este atribuit faptului că icv. Administrarea introduce medicamentele la locul de origine al LCR (ventriculi), făcându-le să se difuzeze în LCR și să se răspândească în tot creierul. Deoarece LCR există în spațiile din afara capilarelor creierului, echipa a văzut că o mare parte a PAS-CPP-GLP-2 ar rămâne probabil aici fără a fi transportată la locurile sale de acțiune. Pe de altă parte, derivații GLP-2 administrați nazal au fost preluați rapid de nervul trigemen al epiteliului respirator și au ajuns în mod eficient la locul de acțiune în timp ce treceau prin neuroni.

Acest lucru sugerează că peptida este livrată la locul de acțiune prin icv. Administrarea este prezentă în cantități mari în creier, dar numai în cantități foarte mici deoarece rămâne în spațiul perivascular. Pe de altă parte, PAS-CPP-GLP-2 administrat intranazal este în contrast cu icv. administrare la locul de acțiune fără a trece prin LCR sau spațiul perivascular”.

Profesor Chikamasa Yamashita, Universitatea de Științe din Tokyo, Japonia

Cartea electronică pentru descoperirea medicamentelor

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Aceste rezultate au determinat echipa să identifice calea centrală de administrare a medicamentului după administrarea intravenoasă. Această cale a implicat nucleul senzorial principal al trigemenului, urmat de lemniscul trigemen al nervului trigemen și a condus la locurile de acțiune a medicamentului. În cele din urmă, s-a descoperit că migrarea PAS-CPP-GLP-2 prin tranzitul neuronal a fost motivul activității sale farmacologice, în ciuda concentrațiilor sale scăzute în creier atunci când este administrat intravenos.

Prof. Yamashita explică: „Acesta este primul sistem de eliberare a medicamentelor din lume care permite peptidelor administrate intranazal să fie livrate în sistemul nervos central prin intermediul celulelor nervoase, livrând astfel peptide la locul de acțiune cu aceeași eficiență ca și administrarea intravenoasă”.

În ceea ce privește aplicațiile viitoare ale descoperirilor echipei, prof. Yamashita concluzionează: „Datele actuale sugerează posibilitatea extinderii utilizării acestui sistem de la tratamentul depresiei până la administrarea de medicamente la pacienții cu boala Alzheimer. Prin urmare, este de așteptat să fie aplicat la bolile neurodegenerative cu nevoi medicale nesatisfăcute mari”.

Sursă:

Universitatea Științifică din Tokyo

Referinţă:

Akita, T., şi colab. (2022) Implicarea axonilor trigeminali în livrarea nasului la creier a derivatului peptidei-2 asemănător glucagonului. Jurnal de eliberare controlată. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.047.

.